謝冠博，韓 笑，吳 寧，李 錦

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點實驗室，北京 100850）

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是一種個體因受到超常的威脅性、災(zāi)難性創(chuàng)傷事件的刺激，從而導(dǎo)致的延遲出現(xiàn)并長期持續(xù)的精神障礙。PTSD癥狀主要包括創(chuàng)傷后恐懼體驗的長時間反復(fù)出現(xiàn)（閃回）、持續(xù)回避創(chuàng)傷事件相關(guān)的刺激和警覺性增高等。PTSD已成為重大災(zāi)難性事件后發(fā)病率最高的精神類疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，汶川地震、玉樹地震和唐山大地震后PTSD的患病率平均為10%，烏魯木齊特大爆炸事故后PTSD的發(fā)生率高達78.6%［1-2］。在這次席卷全球的新型冠狀病毒肺炎重大疫情中，Lancet Psychiatry發(fā)表了對冠狀病毒肺炎導(dǎo)致的PTSD的研究，報道其患病率為32.2%［3］。我國新冠疫情期間，中學(xué)生PTSD癥狀群篩查總陽性率為10.6%［4］。PTSD相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響著患者的身心健康和生活質(zhì)量，而其與抑郁、焦慮和藥物成癮等其他精神類疾病的共患病率高達約50%［5］，使得PTSD成為一種重大精神類疾患，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和安全隱患。遺憾的是，目前臨床尚無抗PTSD的特效藥，美國FDA批準(zhǔn)的2個臨床治療PTSD的一線治療藥物（舍曲林和帕羅西?。┚鶠?-羥色胺重攝取抑制劑類（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）抗抑郁藥，存在有效率不高（＜60%）、起效延遲和不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題［6］。為此，深入研究PTSD的發(fā)病機制、尋找新的潛在治療靶點、探究新的治療策略，對提高PTSD的治療水平具有重要意義。本文從闡述相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system，ECS）、下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等與PTSD的關(guān)系入手，對治療PTSD的潛在靶點進行綜述，以期為PTSD治療藥物的研發(fā)提供新思路。

1 與PTSD相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 5-羥色胺

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦內(nèi)一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)抑郁、焦慮、情感障礙等多種精神類疾病，其與PTSD的關(guān)系也被廣泛研究［7］。戰(zhàn)后患有PTSD士兵的血漿中5-HT濃度低于健康對照組［8］。動物研究也發(fā)現(xiàn)，在單一延長刺激模型（single prolonged stress，SPS）中，PTSD大鼠前額葉皮質(zhì)的5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸水平顯著降低［9］。目前臨床上用于治療PTSD的SSRI類藥物是通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter，5-HTT），升高突觸間隙的5-HT水平達到治療目的。但是這類藥物普遍存在起效延遲、治療效率低、引發(fā)認(rèn)知功能障礙和性功能障礙等問題，于是一些研究轉(zhuǎn)向了針對5-HT受體參與機制的研究。5-HT受體有7種亞型，包括5-HT1（5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和 5-HT1F受體），5-HT2（5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C受體），5-HT3，5-HT4，5-HT5（5-HT5A和 5-HT5B受 體），5-HT6和5-HT7受體。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，對于5-HT受體的研究主要集中在5-HT1，5-HT2，5-HT3和 5-HT6受體亞型。目前研究認(rèn)為，5-HT1，5-HT2和5-HT3受體與焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)關(guān)系密切，5-HT6與認(rèn)知相關(guān)［10］。臨床研究表明，與安慰劑聯(lián)合心理療法相比，采用3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA）（間接激活5-HT2A受體）聯(lián)合心理療法能顯著降低PTSD患者的PTSD評分，表現(xiàn)出安全有效的抗PTSD作用，目前此療法已處于Ⅲ期臨床試驗階段［11］；非臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇性5-HT重攝取抑制劑、5-HT1A受體部分激動劑和5-HT6受體完全激動劑鹽酸羥哌吡酮（代號：YL-0919）在2種PTSD動物模型（大鼠時間依賴敏感化模型和小鼠短暫電擊模型）中均能顯著改善PTSD樣行為，并增強PTSD大鼠的認(rèn)知功能［12］；低劑量的5-HT2A受體激動劑賽洛西賓（psilocybin）能促進條件性恐懼記憶的消退［13］；PTSD大鼠背側(cè)海馬注射選擇性5-HT3受體激動劑SR57227，能劑量依賴性地促進情景恐懼記憶的消退［14］。雖單純抑制5-HTT的藥物治療效果不夠理想，但5-HT不同受體亞型可能成為PTSD的治療靶點。

1.2 多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是腦內(nèi)含量最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)控獎賞、動機、運動和情感等多種生理活動，與精神分裂癥和藥物成癮等精神類疾病密切相關(guān)。DA作用于腦內(nèi)DA受體發(fā)揮作用，DA受體包括D1樣（D1和D5）和D2樣（D2，D3和D4）受體。文獻報道，DA與PTSD患者的核心癥狀——恐懼體驗長時間反復(fù)出現(xiàn)相關(guān)，且D2和D3受體基因突變與PTSD高發(fā)病率相關(guān)［15］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在觀看創(chuàng)傷性視頻后，PTSD患者腦脊液中DA的主要代謝產(chǎn)物高香草酸濃度下降［16］，DA受體激動劑KB220Z能顯著改善PTSD患者的噩夢癥狀［17］。非臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性足底電擊可顯著增加大鼠前額葉皮質(zhì)DA神經(jīng)元的活動［18］，這種急性增高可能是機體處于自我保護狀態(tài)的一種代償性增高。而在經(jīng)歷一系列創(chuàng)傷性刺激一段時間后，大鼠前額葉皮質(zhì)和杏仁核DA水平顯著下降［19］。在小鼠SPS模型中，全身給予選擇性DA受體激動劑（激活D2和D3受體）羅替戈汀和普拉克索能顯著改善小鼠PTSD樣癥狀［20］。全身給予第二代抗精神病藥阿立哌唑（D2受體部分激動劑）能促進PTSD模型小鼠恐懼記憶的消退，且該作用與增加PTSD模型小鼠杏仁核DA水平有關(guān)［21］。臨床及非臨床研究表明，DA參與了PTSD病理過程，提示可以DA系統(tǒng)為靶點，通過提高DA水平或增強DA作用，進而發(fā)揮抗PTSD作用。

1.3 谷氨酸和 γ-氨基丁酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神經(jīng)元是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)元，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)元，在正常狀態(tài)下兩者在腦內(nèi)保持動態(tài)平衡。應(yīng)激狀態(tài)下，腦內(nèi)不同腦區(qū)（如海馬和杏仁核）Glu釋放增加［22］，導(dǎo)致腦內(nèi)Glu與GABA之間的調(diào)節(jié)失衡，進而引發(fā)各種精神障礙［23］。研究發(fā)現(xiàn)，Glu系統(tǒng)的激活對PTSD的發(fā)生發(fā)展（恐懼記憶的形成和再鞏固）過程非常重要［24］。在此過程中，Glu是主管編碼長時程記憶的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。Meyerhoff等［25］發(fā)現(xiàn)，PTSD患者的右側(cè)海馬Glu高表達，而右側(cè)的前腦島GABA低表達。動物實驗結(jié)果表明，采用谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）非競爭性拮抗劑氯胺酮能顯著緩解大鼠的 PTSD樣行為［26］。Li等［27］研究結(jié)果表明，在小鼠短暫電擊模型中，給予能增強GABA能神經(jīng)傳遞功能的藥物（苯二氮類藥物地西泮和抗癲癇藥丙戊酸鈉），可顯著抑制小鼠的僵住行為和焦慮行為。上述結(jié)果表明，靶向Glu能神經(jīng)元（即下調(diào)Glu水平）或GABA能神經(jīng)元（即上調(diào)GABA水平）的藥物，可能具有治療PTSD的作用。

1.4 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）參與機體的恐懼和焦慮反應(yīng)，PTSD患者過度警覺、易激惹癥狀與NE活性增高有關(guān)［28］。臨床研究表明，PTSD的持續(xù)性和嚴(yán)重性與經(jīng)受創(chuàng)傷性刺激時NE能神經(jīng)元長時間激活有關(guān)，在經(jīng)受創(chuàng)傷經(jīng)歷刺激后，給予β-腎上腺素受體拮抗劑普萘洛爾能降低罹患PTSD的風(fēng)險［29］。動物研究表明，在聽覺條件性恐懼實驗中，大鼠恐懼記憶提取后，杏仁核單次給予異丙腎上腺素能增強恐懼記憶的再鞏固和抑制恐懼記憶的消退，而杏仁核給予普萘洛爾能阻斷異丙腎上腺素致恐懼記憶的增強［30］。提示抑制中樞NE能神經(jīng)元過度活躍的藥物，包括降低NE釋放的藥物（如α2受體激動劑可樂定）和阻斷突觸后腎上腺素受體的藥物（如α1受體拮抗劑哌拉唑嗪或β受體拮抗劑普萘洛爾）等，可能具有治療PTSD的作用。

1.5 乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是腦內(nèi)最先被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)之一。文獻報道，膽堿能神經(jīng)元能調(diào)控巴浦洛夫條件性恐懼的學(xué)習(xí)和消退［31］。非臨床研究表明，在電刺激訓(xùn)練前，全身給予毒蕈堿型受體的特異性拮抗劑東莨菪堿能減輕嚙齒類動物條件恐懼記憶的獲得，且在重新暴露于該環(huán)境時能顯著降低其恐懼反應(yīng)［32］。在電擊刺激后，海馬或杏仁核局部注射東莨菪堿，72 h后能減輕大鼠恐懼反應(yīng)；然而，全身或局部腦區(qū)給予煙堿型受體特異性拮抗劑不能減輕小鼠的恐懼反應(yīng)，可能是因為與條件恐懼記憶相關(guān)的內(nèi)源性ACh是通過毒蕈堿型受體介導(dǎo)的［31］。在PTSD大鼠模型中，在單一連續(xù)刺激1 d后，乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性升高使Ach減少，從而使恐懼記憶降低，而7 d后AChE活性降低，ACh增多，恐懼記憶增強［33］。上述結(jié)果表明，毒蕈堿型受體拮抗劑或靶向AChE可能是抗PTSD的治療策略。

2 PTSD與內(nèi)源性大麻系統(tǒng)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endogenous cannabinoid system，ECS）直到1992年才被發(fā)現(xiàn)，它參與眾多精神類疾病的發(fā)生發(fā)展，包括焦慮、成癮和抑郁癥等。該系統(tǒng)由3個部分組成：內(nèi)源性大麻素，大麻素受體（cannabinoid receptor，CB）及產(chǎn)生和分解內(nèi)源性大麻素的酶。內(nèi)源性大麻素主要包括N-花生四烯酰乙醇胺（N-arachidonoylethanolamide anandamide，AEA）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）。CB有CB1和CB2 2種亞型。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者血液中AEA和2-AG水平低下［34］，2014年報道顯示，PTSD患者可通過吸食大麻緩解癥狀［35］；許多患有PTSD的退伍軍人也使用大麻或其衍生物來控制PTSD癥狀［36］。動物實驗結(jié)果表明，大麻二酚可顯著抑制PTSD模型小鼠恐懼記憶的提?。?6］，還可促進大鼠恐懼記憶的消退［37］。采用CB1受體激動劑局部注射到與恐懼記憶密切相關(guān)的腦區(qū)（杏仁核、前額葉皮質(zhì)和海馬），可損害嚙齒類動物恐懼記憶的獲得和提取，增強恐懼記憶的消退，進而發(fā)揮抗PTSD樣作用［37-38］；采用AEA降解抑制劑能減少嚙齒類動物的恐懼行為［39］。上述證據(jù)均表明，ECS參與了PTSD的病理過程，作用于ECS的化合物如CB1受體激動劑和AEA降解抑制劑等可能成為抗PTSD的潛在靶點。

3 PTSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸是神經(jīng)內(nèi)分泌的系統(tǒng)，調(diào)控機體應(yīng)激反應(yīng)，其與PTSD的關(guān)系很早就被關(guān)注和研究［40-41］。HPA軸涉及的神經(jīng)內(nèi)分泌激素包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和以皮質(zhì)醇為主的糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC），GC可與GC受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合而發(fā)揮作用。臨床研究表明，PTSD患者HPA軸功能紊亂，血液和尿液中皮質(zhì)醇濃度降低，CRH水平增高，淋巴細(xì)胞中GR表達增加，GR呈高敏感性狀態(tài)。GR的敏感性增加會導(dǎo)致GC對HPA軸的負(fù)反饋抑制增強，最終表現(xiàn)為體內(nèi)皮質(zhì)醇持續(xù)低下的狀態(tài)［42］。臨床試驗表明，創(chuàng)傷后立即給予低濃度皮質(zhì)醇，能降低PTSD的發(fā)病率或者減輕PTSD的癥狀［43］。同樣，動物實驗表明，大鼠創(chuàng)傷刺激后1 h給予皮質(zhì)酮，能顯著降低PTSD樣行為（降低恐懼記憶提取，促進恐懼記憶消退）［44］。給予GR拮抗劑RU40555能抑制PTSD模型大鼠的情景恐懼反應(yīng)和長時程增強損傷［45］。上述證據(jù)表明，調(diào)控HPA軸功能（如給予皮質(zhì)醇和GR拮抗劑等）有望成為治療PTSD的潛在靶點。

4 PTSD與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factors，BDNF）是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF與其特異性酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合后，參與調(diào)控神經(jīng)突觸可塑性及神經(jīng)元存活和死亡。文獻報道，BDNF-TrkB通路與抑郁癥、精神分裂癥和強迫癥等多種精神類疾病密切相關(guān)，且在PTSD發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，該通路的改變會影響情境恐懼記憶的的獲得和消退，這可能成為PTSD發(fā)生的原因［46］。臨床研究表明，PTSD患者血液中BDNF水平顯著低于健康者，且BDNF可作為PTSD患者診斷的潛在生物學(xué)標(biāo)志物［47-48］。非臨床研究表明，PTSD模型大鼠海馬和皮質(zhì)的BDNF水平顯著低于正常對照組［49-50］。全身給予小分子TrkB激動劑7，8-二羥基黃酮能促進束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的PTSD模型小鼠恐懼記憶的消退［46］。以上研究結(jié)果表明，靶向BDNF-TrkB通路、調(diào)控BDNF水平或?qū)⒊蔀橹委烶TSD的潛在靶點。

5 其他

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素，與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，通過與其受體（Y受體）結(jié)合發(fā)揮作用。臨床研究表明，PTSD患者血漿和腦脊液中NPY水平顯著低于健康者，而抗精神病藥物能增加患者的NPY水平［51］。非臨床研究表明，在SPS模型中，PTSD大鼠鼻腔內(nèi)給予NPY能防止高警覺反應(yīng)（PTSD的核心癥狀之一）［52］；PTSD大鼠的基底外側(cè)杏仁核給予Y1受體激動劑Leu31具有抗PTSD的作用，表現(xiàn)在促進PTSD大鼠恐懼記憶的消退、降低驚嚇反應(yīng)行為［53］。這些研究結(jié)果表明，作用于NPY系統(tǒng)的藥物（增加NPY表達）可能具有抗PTSD的作用。

胍丁胺作為一種內(nèi)源性活性物質(zhì)以及候選神經(jīng)調(diào)質(zhì)，具有重要生理學(xué)功能，并且外源性胍丁胺具有抗抑郁、抗焦慮和改善精神分裂癥的認(rèn)知障礙癥狀等作用［54］。有研究表明，胍丁胺可能參與應(yīng)激反應(yīng)和焦慮相關(guān)精神障礙的神經(jīng)生物學(xué)調(diào)節(jié)機制［55］。非臨床研究表明，在大鼠時間依賴性敏感化模型和小鼠短暫電擊2種PTSD常用模型中，胍丁胺可抑制損害恐懼記憶的獲得，具有預(yù)防PTSD形成的作用［56-57］。提示胍丁胺有可能成為治療PTSD的潛在藥物。但其對已形成的PTSD是否具有治療作用，如是否促進損害恐懼記憶再鞏固或恐懼記憶消退，還需要進一步研究。

6 結(jié)語

PTSD是重大創(chuàng)傷事件后發(fā)病率最高的精神類疾病，人們對其認(rèn)識較晚，對其病理機制和治療藥物的研究相對滯后，目前尚缺少安全高效的治療藥物。PTSD病理機制不僅涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素系統(tǒng)功能紊亂，還涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)肽異常等。本文對與PTSD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)部分因素進行概括，在與PTSD相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)中，雖然靶向5-HTT的藥物效果不佳，但靶向5-HT受體其他亞型具有改善PTSD相關(guān)癥狀的作用；同樣，增強DA能神經(jīng)元功能、調(diào)控腦內(nèi)Glu和GABA水平的動態(tài)平衡、降低NE能神經(jīng)元功能等均具有抗PTSD的作用；基于PTSD病理機制之一——HPA軸負(fù)反饋增強，調(diào)控HPA軸恢復(fù)正常狀態(tài)可能是PTSD的治療策略之一；上調(diào)ECS水平以及BDNFTrkB通路功能同樣在改善PTSD的相關(guān)癥狀中扮演者重要角色。另外，這些潛在靶點可能通過相互作用、相互協(xié)調(diào)，最終起到預(yù)防或治療PTSD的作用。但是，目前關(guān)于PTSD的發(fā)病機制認(rèn)識較少，需要進一步深入研究其發(fā)病機制，探索新的治療靶點，同時基于現(xiàn)有的假說和研究結(jié)果，結(jié)合光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)、在體電生理等神經(jīng)生物學(xué)技術(shù)，開發(fā)新的抗PTSD藥物。