代景妍，張 杰，陳瑞丹，吳貝貝，趙 敏△

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指?jìng)€(gè)體的認(rèn)知能力低于其所處年齡相應(yīng)認(rèn)知與教育水平，但不影響日常生活也達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，這一概念由神經(jīng)病學(xué)專家Petersen于1996年首次提出。近年來(lái)，隨著對(duì)MCI的深入研究與中醫(yī)藥的傳承發(fā)展，中西醫(yī)治療MCI取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)述評(píng)如下。

1 中醫(yī)治療

中醫(yī)并無(wú)“輕度認(rèn)知障礙”的確切病名，根據(jù)“記憶障礙”這一核心癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“健忘”“喜忘”“好忘”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》已有“血并于下，氣并于上，亂而喜忘”的記載，《肘后方》[2]有“治人心孔昏塞多忘喜誤方”，《備急千金要方》稱其為“好忘”。宋·陳言在《三因極一病證方論》[3]中首次對(duì)“健忘”進(jìn)行了概念上的描述：“盡心力思量不來(lái)……常常喜忘，故謂之健忘?！焙蟆敖⊥北粴v代醫(yī)家沿用至今。

本病在腦，病理基礎(chǔ)為髓減腦消，神機(jī)失用。其發(fā)病關(guān)乎五臟，與心脾腎密切相關(guān)，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證。其虛多實(shí)少、虛實(shí)夾雜多見(jiàn)，病因多與風(fēng)、火、痰、瘀、毒、虛有關(guān)，目前以痰瘀虛三大病機(jī)為主流研究方向?？v觀以往記載及研究，虛者多屬髓海不足、心脾腎虛，實(shí)者多為痰瘀毒阻。王健[4]等認(rèn)為，心氣不足、氣不生神是MCI的主要病機(jī)，其治療應(yīng)從“心”入手，以調(diào)心氣、養(yǎng)心神為主。徐世軍[5]等從“腦絡(luò)痹阻，毒損腦絡(luò)”認(rèn)識(shí)MCI，采用養(yǎng)絡(luò)、通絡(luò)、解毒之法。莫霄云[6]研究提示，脾腎虧虛、氣血不足、痰濁蒙竅、瘀血阻絡(luò)為MCI的主要證候，在腦髓、腎、心、脾虛損的基礎(chǔ)上，兼有郁痰瘀等實(shí)邪復(fù)合為病，病機(jī)復(fù)雜。雖各家對(duì)MCI認(rèn)識(shí)不同，但治療總以補(bǔ)虛瀉實(shí)為則，從心脾腎腦立論，以健腦補(bǔ)腎、養(yǎng)心益脾、化痰祛瘀解毒為法。

1.1 中藥內(nèi)服

1.1.1 單味中藥 銀杏葉提取物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有獨(dú)特而廣泛的藥理作用[7]，是治療MCI最成熟的單味中藥，可改善患者認(rèn)知功能，提高日常生活能力[8]。1項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，銀杏葉片可改善MCI患者總體記憶功能[9]，但尚缺少降低癡呆轉(zhuǎn)化率的客觀證據(jù)。石菖蒲、遠(yuǎn)志、淫羊藿、大黃、人參等單味中藥可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)、促進(jìn)腦代謝、保護(hù)海馬神經(jīng)元、抗炎抗氧化等多種途徑改善認(rèn)知功能。因MCI病機(jī)復(fù)雜，故單味中藥雖具療效，但由于作用靶點(diǎn)少、效用弱，單獨(dú)使用難以協(xié)同兼顧。

1.1.2 復(fù)方中藥 中藥復(fù)方藥理作用靶點(diǎn)多、層次豐富，可標(biāo)本兼治。王金俠[10]等進(jìn)行Meta分析共納入24個(gè)研究包括1614例受試者，結(jié)果表明中藥復(fù)方可顯著改善MCI患者的認(rèn)知功能。開(kāi)心益智飲辨證加減[11]治療MCI與茴拉西坦比較，改善認(rèn)知療效相當(dāng)，臨床有效率更高(77.78% vs 44.19%)。田軍彪[12-13]等認(rèn)為，MCI病機(jī)為“濁凝清竅、瘀損腦絡(luò)”，給予復(fù)方菖蒲益智湯化濁解毒、活血通絡(luò)。研究顯示，復(fù)方菖蒲益智湯可降低血清乙酰膽堿脂酶活性與同型半胱氨酸水平，明顯提高患者認(rèn)知功能與日常生活能力，與尼莫地平比較療效更優(yōu)。李琨[14]等認(rèn)為，痰濁是MCI發(fā)病的主要病理因素，應(yīng)用黃連溫膽湯加味治療痰濁阻竅型MCI，可明顯提高患者記憶力、定向力、計(jì)算力及日常生活能力。時(shí)晶[15-16]等發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾化痰方對(duì)改善總體認(rèn)知水平有效，可提高簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分，降低阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知量表(ADAS-Cog)、基于臨床醫(yī)生訪談和照料者補(bǔ)充的總體印象變化量表(CIBIC-Plus)評(píng)分，且可顯著改善失眠、頭昏等臨床癥狀。

1.1.3 中成藥 MCI逆轉(zhuǎn)困難需長(zhǎng)期治療，中成藥使用簡(jiǎn)便，患者依從性更高。復(fù)方蓯蓉益智膠囊[17-20]可通過(guò)降低海馬富含丙氨酸的豆蔻?；鞍准っ窩的作用底物(MARCKS mRNA)表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)線粒體功能，改善腦血流及血管內(nèi)皮功能等作用，提高認(rèn)知功能和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相似。參烏膠囊[21-23]對(duì)整體認(rèn)知功能有益，可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)提高記憶與認(rèn)知能力，與茴拉西坦、多奈哌齊療效近似，且安全性更好。李樂(lè)軍[24]1項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)60例MCI患者分別采用參烏顆粒加服腦康復(fù)片安慰劑與腦康復(fù)片加服參烏顆粒安慰劑比較，結(jié)果前者能顯著提高M(jìn)MSE評(píng)分，臨床有效率更高(76.7% vs 36.7%)。

1.2 針刺

大量研究證實(shí)，針刺對(duì)MCI療效確切，已成為臨床與科研的重點(diǎn)。針刺人體腧穴具有保護(hù)腦細(xì)胞、加速腦循環(huán)、促進(jìn)腦神經(jīng)功能修復(fù)與加強(qiáng)認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)互動(dòng)等功能。取穴多以頭部、督脈為主[25]，遵循辨證選穴基礎(chǔ)上將局部選穴、循經(jīng)取穴和分部取穴相結(jié)合的原則。黃東挺[26]研究結(jié)果顯示，與尼莫地平治療組比較，采用針刺對(duì)不同體質(zhì)MCI患者實(shí)施個(gè)體化精準(zhǔn)治療MMSE評(píng)分顯著提高，總有效率(87.2%vs. 65.8 %)更高，提示針刺可通過(guò)糾正患者偏頗體質(zhì)改善認(rèn)知狀態(tài)。Tan[27]團(tuán)隊(duì)通過(guò)功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，每周5次共4周的針刺調(diào)神益智穴(四神聰、印堂、內(nèi)關(guān)、太溪、豐隆、太沖)，可調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)，增加大腦認(rèn)知相關(guān)區(qū)域聯(lián)系，提高M(jìn)MSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、數(shù)字符號(hào)替換測(cè)驗(yàn)、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)及ADAS-Cog評(píng)分。

1.3 灸法

灸法有補(bǔ)五臟虛損、滋腎益精、生髓健腦的功效，可通過(guò)溫?zé)嵝?yīng)、艾煙效應(yīng)、光學(xué)效應(yīng)激發(fā)經(jīng)氣活動(dòng)，調(diào)整臟腑機(jī)能，降低氧自由基損傷，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)與蛋白酶活性。趙利華[28]等1項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將MCI患者隨機(jī)分為穴位艾灸組、非穴艾灸組和鹽酸多奈哌齊組，持續(xù)干預(yù)60 d，發(fā)現(xiàn)艾灸能通過(guò)降低機(jī)體氧化代謝產(chǎn)物，提高M(jìn)CI患者的認(rèn)知功能，療效與藥物相當(dāng)。羅本華[29]采用“益氣調(diào)血，扶本培源”壯醫(yī)藥線灸治療MCI，結(jié)果可顯著降低血清誘導(dǎo)型一氧化氮合酶含量，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量，減輕氧化應(yīng)激與神經(jīng)元損傷。朱才豐[30-31]將艾灸督脈穴位與尼莫地平比較，通過(guò)觀察MMSE、MoCA、日常生活能力量表(ADL)積分發(fā)現(xiàn)，艾灸組各量表積分改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且可阻斷淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生及其過(guò)度表達(dá)引發(fā)的炎性反應(yīng)級(jí)聯(lián)效應(yīng)。

1. 4 傳統(tǒng)功法

太極拳、八段錦等中醫(yī)傳統(tǒng)功法對(duì)認(rèn)知障礙具有作用，可刺激神經(jīng)系統(tǒng)興奮，減慢腦細(xì)胞萎縮，延緩認(rèn)知損害速度[32-33]。研究表明[34-35]，太極拳可通過(guò)促進(jìn)BDNF水平提高改善認(rèn)知功能，且對(duì)老年多領(lǐng)域遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者特別有益。王乾貝[36]對(duì)108例MCI患者分別采用健康宣教與太極拳訓(xùn)練每次40 min，每周4次，周期3個(gè)月，結(jié)果太極拳組MoCA評(píng)分明顯高于對(duì)照組，尤其是記憶和執(zhí)行能力顯著提升。八段錦[37-38]具有增強(qiáng)大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)雙側(cè)豆?fàn)顨ず?、右?cè)額上回、左側(cè)海馬、左側(cè)額下回和左側(cè)顳中回等腦區(qū)的功能活動(dòng)，提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量、抗炎降脂抗氧化等作用，能夠改善MCI患者總體認(rèn)知功能。林秋[39]對(duì)MCI患者開(kāi)展八段錦干預(yù)每天1次，每周6次，周期6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)八段錦可顯著改善MMSE、MoCA、中國(guó)修訂韋式記憶量表、老年抑郁量表及ADL評(píng)分，并可控制Tau蛋白與Aβ水平。

1.5 其他

耳穴[40-41]、推拿[42]、五音[43]、足浴[44]等療法干預(yù)MCI均有一定效果，但尚缺少規(guī)范化臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

中醫(yī)對(duì)MCI等病因不明、病機(jī)復(fù)雜的多因素疾病具有優(yōu)勢(shì)，可有效防治MCI，改善認(rèn)知功能、情緒障礙及軀體癥狀，其中中藥治療占主要地位，而針灸、傳統(tǒng)功法等外治法更具安全、簡(jiǎn)便、綠色等益處，值得探究并推廣。介于目前研究存在樣本量偏少、干預(yù)周期短、隨訪欠充分等不足，且作用靶點(diǎn)模糊，仍需高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步豐富中醫(yī)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)，明確療效機(jī)制。

2 西醫(yī)治療

MCI起病隱匿，發(fā)病機(jī)制尚未明確，存在膽堿能系統(tǒng)異常、神經(jīng)元凋亡、蛋白異常、氧化應(yīng)激等眾多假說(shuō)，無(wú)特效干預(yù)方案，主要分為藥物和非藥物治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，針對(duì)MCI應(yīng)做到預(yù)防為主、早期識(shí)別，積極控制危險(xiǎn)因素，根據(jù)疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段進(jìn)行適時(shí)一二三級(jí)預(yù)防。

2.1 藥物治療

在可以明確MCI病因的情況下，應(yīng)盡早對(duì)因治療，反之則應(yīng)積極對(duì)癥治療。目前尚無(wú)批準(zhǔn)用于治療MCI的藥物，但具有改善認(rèn)知作用的藥物眾多，包括膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、促腦細(xì)胞代謝劑、神經(jīng)元保護(hù)劑、麥角林生物堿制劑、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑等。因長(zhǎng)期服用容易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)且遠(yuǎn)期療效欠佳，故而備受爭(zhēng)議，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

2.2 認(rèn)知干預(yù)

認(rèn)知干預(yù)通過(guò)長(zhǎng)期不斷從外界給予腦神經(jīng)刺激，從而提高神經(jīng)元活性，改善認(rèn)知功能，主要分為認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知康復(fù)與認(rèn)知刺激3種方式。認(rèn)知訓(xùn)練主要針對(duì)記憶能力、推理能力、處理速度和策略選擇，是目前對(duì)MCI最有前景的干預(yù)方法之一。1項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的追蹤隨訪研究表明[45]，一定頻率的記憶、推理等能力訓(xùn)練和加強(qiáng)訓(xùn)練可促進(jìn)認(rèn)知恢復(fù)，且短期內(nèi)效果顯著。認(rèn)知康復(fù)偏重個(gè)性化制定康復(fù)目標(biāo)，增強(qiáng)殘余認(rèn)知功能，目的是提升患者日常生活能力和生活質(zhì)量，主要有外部輔助工具和日常生活能力訓(xùn)練2種方式。O’Sullivan[46]等對(duì)MCI患者及家屬制定了6～8項(xiàng)個(gè)體化認(rèn)知康復(fù)干預(yù)，包括外部援助、個(gè)人日記、面名聯(lián)想、放松和鼓勵(lì)參與者培養(yǎng)以上習(xí)慣等策略，共設(shè)置19個(gè)目標(biāo)，干預(yù)后84%目標(biāo)被達(dá)成，3個(gè)月隨訪期維持在68%，可改善抑郁焦慮情緒且能得到參與者肯定。認(rèn)知刺激側(cè)重于刺激活動(dòng)的淺加工，主要通過(guò)開(kāi)展一系列刺激思維、注意力和記憶力活動(dòng)，如詞語(yǔ)聯(lián)想、物品分類、懷舊治療、童年回憶等來(lái)改善認(rèn)知和社會(huì)功能[47]。認(rèn)知干預(yù)對(duì)于改善MCI患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的積極作用已經(jīng)得到證實(shí)，相較于國(guó)外的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)仍處在嘗試階段，許多問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究與探索。

2.3 運(yùn)動(dòng)療法

運(yùn)動(dòng)是干預(yù)認(rèn)知障礙的有效手段，多項(xiàng)研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)具有增加海馬與灰質(zhì)體積、誘導(dǎo)BDNF、改善認(rèn)知腦網(wǎng)絡(luò)連接等作用，不僅可以控制危險(xiǎn)因素，預(yù)防認(rèn)知減退，降低癡呆發(fā)病，而且具有一定治療效果[48-49]。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)發(fā)表新版MCI指南，將體育鍛煉作為MCI干預(yù)手段正式推薦。悉尼1項(xiàng)有關(guān)記憶和老齡化的研究表明，更頻繁從事精神或體育活動(dòng)的人群MCI恢復(fù)率更高[50]。王英偉等[51]對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有氧操每次≥45 min、每周≥5次、持續(xù)3個(gè)月，可顯著降低MCI患者血壓和總膽固醇，提高M(jìn)oCA評(píng)分，尤其對(duì)視覺(jué)網(wǎng)與執(zhí)行功能、注意力、語(yǔ)言和延遲記憶有明顯改善作用。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)單獨(dú)治療MCI均可提高認(rèn)知功能，取得一定效果，但存在相應(yīng)短板，結(jié)合應(yīng)用可取長(zhǎng)補(bǔ)短，增強(qiáng)療效，是近年熱點(diǎn)也是今后發(fā)展趨勢(shì)。何建華[52]等將MCI患者分為2組，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊治療，治療組加用自擬還腦益聰湯，結(jié)果治療組MMSE評(píng)分顯著提高，血流變指標(biāo)明顯降低，總有效率更高(87.7% vs 70%)。陳民等[53]對(duì)72例MCI患者分別采用補(bǔ)腎祛痰方及益智穴位貼敷聯(lián)合鹽酸多奈哌齊與鹽酸多奈哌齊相比，3個(gè)月后結(jié)果顯示聯(lián)合組能顯著提高M(jìn)oCA、畫(huà)鐘試驗(yàn)、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表(WHOQOL-BREF)評(píng)分，療效優(yōu)于單用西藥。鄭衛(wèi)莉[54]采用補(bǔ)氣通脈片聯(lián)合尼莫地平片與尼莫地平相比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組認(rèn)知功能明顯改善。周馳[55]1項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)94例MCI患者分別采用頭針(針刺頂區(qū)、額區(qū))聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療和單用西藥比較，結(jié)果顯示針?biāo)幝?lián)合組可顯著提高M(jìn)CI患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分，調(diào)節(jié)Aβ蛋白、鈣結(jié)合酸性蛋白S-100β、BDNF蛋白表達(dá)，表明頭針能協(xié)同增效鹽酸多奈哌齊改善MCI患者認(rèn)知狀態(tài)。

4 結(jié)語(yǔ)

目前對(duì)MCI的研究取得了一些成績(jī)，但仍無(wú)停止或逆轉(zhuǎn)MCI發(fā)展的確切方法，疾病認(rèn)識(shí)及治療方面也仍未達(dá)成共識(shí)，無(wú)論是藥物還是非藥物干預(yù)，都需要更多研究提供證據(jù)支持。由于MCI發(fā)病機(jī)制尚未知曉，給攻克這一難題造成了巨大困難，未來(lái)的研究仍需著眼于盡早明確病因及發(fā)病機(jī)制，以期直達(dá)病所提高療效。社會(huì)群眾對(duì)MCI的重視不足，早期防治意識(shí)較差，尚有待進(jìn)一步宣傳教育以提高整體認(rèn)識(shí)水平。中醫(yī)在制定診斷標(biāo)準(zhǔn)、明確辨證分型及規(guī)范治療方面，還有待進(jìn)一步深入拓展。另外，更應(yīng)充分挖掘中西醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，協(xié)同合作共同為疾病的診治發(fā)揮更大的作用。