張曉宇，康志媛

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指女性40歲以前出現(xiàn)卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量減少或卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，體內(nèi)性激素失衡(10 mIU/L<基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<40 mIU/L)，從而引起女性月經(jīng)量少、閉經(jīng)、生育能力降低以及表現(xiàn)出一系列圍絕經(jīng)期的臨床癥狀，如烘熱汗出、失眠煩躁、性欲減退等，如不及早干預(yù)將逐漸演變成卵巢早衰[1-2]。近年來由于生活壓力的增高，生活環(huán)境的污染，不良的生活習(xí)慣等諸多因素，導(dǎo)致DOR的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。因此及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)對(duì)改善卵巢功能起著至關(guān)重要的作用，也是當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題[3]。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)尚無DOR明確的病名，根據(jù)癥狀屬于中醫(yī)學(xué)月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕癥等范疇。但早在《傅青主女科·卷上·調(diào)經(jīng)篇》中曾描述“年未老經(jīng)水?dāng)唷?，可與本病互參。中醫(yī)認(rèn)為，月經(jīng)的產(chǎn)生及生育均受腎-天癸-沖任-胞宮的調(diào)節(jié)，是臟腑、天癸、氣血、沖任協(xié)調(diào)作用于胞宮的結(jié)果，而在諸環(huán)節(jié)之中腎又起主導(dǎo)作用。腎為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎精腎氣的盛衰直接影響天癸、沖任與胞宮的功能狀態(tài)[4]，故腎虛精虧血少、沖任不足是卵巢儲(chǔ)備功能下降的主要病機(jī)。正如《傅青主女科》云：“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中”[5]。其次，與肝郁、脾虛、血瘀等病機(jī)也密切相關(guān)。肝藏血，腎藏精，精血互生，同為月經(jīng)及孕育提供物質(zhì)基礎(chǔ)；肝主疏泄，腎主封藏，藏瀉有序，經(jīng)候孕育如常，若肝氣郁滯、失于調(diào)達(dá)則血海不能按時(shí)滿溢。脾為后天之本，氣血生化之源，脾化生精血藏之于腎，脾腎相互資生，若脾氣虧虛、生化乏源則腎氣不充，天癸不盛，沖任失養(yǎng)。《婦人大全良方》中首次指出：“婦人以血為基本”，血是化生月經(jīng)與孕育胚胎的物質(zhì)基礎(chǔ)與能量來源，女子以血為用，精血同源，血之源頭在于腎[6]，腎精虧虛亦可影響血虛，血虛不能充盈脈道、濡養(yǎng)臟腑，容易導(dǎo)致血瘀[7]；脾氣虧虛無力推動(dòng)血行，血脈滯澀也可致瘀；郁怒傷肝，肝氣郁滯，氣不行則血不行，亦可致瘀[8]。

2 中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)辨證論治

2.1.1 補(bǔ)腎填精 肖承悰[9]重視腎與沖脈在DOR發(fā)展中的重要地位，認(rèn)為腎虛、沖脈失調(diào)為本病的基本病機(jī)，自擬經(jīng)驗(yàn)方“七子益腎理沖湯”。七子益腎理沖湯組成：女貞子15 g，覆盆子15 g，菟絲子15 g，桑椹15 g，枸杞子15 g，沙苑15 g，香附12 g基礎(chǔ)加減，體現(xiàn)“陰陽并用、補(bǔ)消結(jié)合”之法，彰顯益腎填精理沖的治療原則。李善云[1]等將60例患者隨機(jī)分為2組，治療組于月經(jīng)周期第5天起服用補(bǔ)腎養(yǎng)血湯，該方在左歸丸的基礎(chǔ)上化裁并加入當(dāng)歸、川芎、白芍等補(bǔ)氣養(yǎng)血之品，以達(dá)到后天養(yǎng)先天之用，全方共用使腎精得充、氣血得復(fù)，能明顯降低DOR患者的FSH和雌二醇(E2)水平，并改善臨床癥狀；許小鳳[10]等在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎填精類中藥熟地、龜板、白芍、山萸肉可有效調(diào)節(jié)生殖激素，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，從而發(fā)揮保護(hù)卵巢的作用；林湫瑩[11]等統(tǒng)計(jì)了卵巢儲(chǔ)備功能下降的46篇文獻(xiàn)，其中腎精虧虛證所占其中14篇，比例最大，所用的藥物也是歸肝腎經(jīng)最多；譚湘萍[12]等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥可以改善體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的卵巢儲(chǔ)備功能。

2.1.2 補(bǔ)腎活血 李祥云[13]認(rèn)為，腎虛血瘀是導(dǎo)致DOR的基本病機(jī)，提出用補(bǔ)腎活血法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致的月經(jīng)不調(diào)及不孕癥，并自擬經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎活血方：淫羊藿12 g，菟絲子15 g，肉蓯蓉15 g，熟地黃30 g，枸杞子30 g，當(dāng)歸12 g，雞血藤15 g，香附12 g，在平補(bǔ)腎陰陽的基礎(chǔ)方中加入當(dāng)歸、雞血藤、香附達(dá)到補(bǔ)腎填精、運(yùn)血行血之效；許小鳳[14]在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，補(bǔ)腎活血中藥可以抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，從而改善卵巢儲(chǔ)備功能，與單純補(bǔ)腎中藥六味地黃丸相比療效顯著；楊正望[15]等通過研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎化瘀方可以增強(qiáng)卵巢顆粒細(xì)胞上CYP450蛋白的表達(dá)，通過增強(qiáng)FSH，促黃體生成素(LH)對(duì)卵巢的反應(yīng)性，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)以及調(diào)整女性內(nèi)分泌功能協(xié)調(diào)。

2.1.3 滋腎疏肝 張榮[16]等在171例卵巢低反應(yīng)患者中采用變量聚類分析發(fā)現(xiàn)，肝郁腎虛證患者所占比例最多；楊青青[17]等在臨床觀察中選取肝郁腎虛型患者50例給予觀察組滋腎疏肝湯，在補(bǔ)腎方基礎(chǔ)上加入炒白芍、柴胡、川楝子、香附、綠萼梅等柔肝疏肝之品，證實(shí)可以改善DOR患者的臨床癥狀及性激素水平；張爭(zhēng)[18]等在卵巢儲(chǔ)備功能不全的患者IVF-ET周期低反應(yīng)中，應(yīng)用疏肝補(bǔ)腎法輔助治療控制性超促排卵，可改善卵巢反應(yīng)性，明顯產(chǎn)生促排卵作用。

2.1.4 健脾補(bǔ)腎 謝京紅[19]對(duì)于DOR脾腎虧虛型患者給予四君子湯合右歸丸加減，療效顯著；張?jiān)絒20]通過觀察補(bǔ)腎健脾方對(duì)DOR不孕癥患者進(jìn)行預(yù)處理，探討出補(bǔ)腎健脾方可改善子宮卵巢的局部血液供應(yīng)，發(fā)揮類激素效應(yīng)；武權(quán)生[21]認(rèn)為，脾腎二臟在月經(jīng)的產(chǎn)生以及卵巢功能中發(fā)揮著重要作用，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎健脾、氣血雙補(bǔ)，脾虛可運(yùn)用山藥、白術(shù)、黨參等，腎虛可運(yùn)用女貞子、菟絲子、熟地黃等，臨證時(shí)采用補(bǔ)腎健脾方加減治療，使腎精充盛，先后天相互滋生，氣血生化有源。

2.2 針灸療法

非藥物療法針灸治療在卵巢功能改善方面發(fā)揮著越來越重要的作用，必要時(shí)與中藥聯(lián)合應(yīng)用效果更為顯著。沖為血海任主胞胎，與肝脾腎三臟共同調(diào)配生殖軸，故針刺時(shí)選用相應(yīng)經(jīng)脈穴位，如調(diào)理沖任可選關(guān)元，補(bǔ)腎養(yǎng)肝選用肝俞、腎俞，化生氣血選用足三里、三陰交等，可通過激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的動(dòng)態(tài)平衡[22]。賈紫千[23]認(rèn)為，針灸可調(diào)節(jié)機(jī)體自身機(jī)能，聯(lián)合中藥應(yīng)用可提高卵巢內(nèi)分泌功能，減少卵泡過度消耗，提高對(duì)FSH的敏感性。李曉彤[24]等將40例DOR患者隨機(jī)分為針刺組和空白組，針刺組給予腎俞、太溪、三陰交、足三里等穴位連續(xù)3個(gè)療程治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組可以降低患者的血清FSH水平，增加竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)。李微依[25]將門診納入的90例患者分為針?biāo)幗M、中藥組和西藥組，針?biāo)幗M給予毓麟珠加味聯(lián)合腹針(氣海、關(guān)元、歸來、中極等穴)、中藥于月經(jīng)第5天服用，經(jīng)期停服；針刺與中藥聯(lián)合每周治療3次，10次為1個(gè)療程，經(jīng)期停用共應(yīng)用3個(gè)療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M的FSH顯著降低，竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)與抗繆勒管激素(AMH)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；張金文[26]等將患者分為高頻組(每周3次)和低頻組(每周1～2次)，采用調(diào)任通督針刺法治療3個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)，高頻組和低頻組均較治療前改善患者臨床癥狀與激素水平，且高頻組療效更加顯著。

3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

3.1 遺傳因素

近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者潛心研究遺傳因素與卵巢功能下降之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者之間存在必然聯(lián)系。Jiao等實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，卵子發(fā)育異常因素中普遍存在包括X染色體異常、常染色體異常及基因突變，其中主要是X染色體異常約占93.7%[27]，表明X染色體在卵巢功能下降中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。另外從基因變異及多態(tài)性方面來講，脆性X智力障礙基因(FMR1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15基因(BMP15)、卵泡刺激素受體基因(FSHR)、生長(zhǎng)分化因子9基因(GDF9)等可調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，影響卵巢顆粒細(xì)胞的分化，其基因突變可造成卵巢儲(chǔ)備功能的下降[28]。

3.2 免疫因素

卵巢自身免疫抗體如抗卵透明帶抗體、抗核抗體、抗卵巢抗體、抗甲狀腺抗體等可損壞卵巢，使體內(nèi)卵泡數(shù)量減少，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降。有研究表明，卵巢內(nèi)可存在抗原，使得機(jī)體產(chǎn)生抗體的同時(shí)反作用于卵巢產(chǎn)生自身損害，如抗類固醇生成細(xì)胞抗體(steroid-cell autoantibody，SCA)、抗腎上腺皮質(zhì)抗體(AAA)[29-30]。同時(shí)成熟卵泡中的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子會(huì)加速卵泡閉鎖，損害卵泡[31]。

3.3 酶缺陷因素

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GALT)的缺乏可導(dǎo)致半乳糖分子的滲入，從而改變促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的過早耗竭[32]；當(dāng)體內(nèi)缺乏17α-羥化酶和17，20-裂解酶時(shí)，性激素合成低下，負(fù)反饋機(jī)制會(huì)造成促性腺激素升高，從而導(dǎo)致卵巢功能低下[33]。

3.4 醫(yī)源性因素

如患卵巢囊腫、畸胎瘤等良惡性腫瘤時(shí)需行手術(shù)治療，可能會(huì)損傷卵巢的血液供應(yīng)，加速卵巢功能衰退，或者長(zhǎng)期身處在有巨大輻射或有毒的環(huán)境中。有研究表明，當(dāng)卵巢受到直接照射劑量超過8Gy時(shí)，任何年齡段婦女的卵巢都將發(fā)生不可逆的損害[34]。

4 西醫(yī)治療進(jìn)展

4.1 預(yù)防性治療

近年來由于生活壓力增加，不良生活習(xí)慣以及生活環(huán)境的影響，DOR的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，因此預(yù)防性治療迫在眉睫。首先應(yīng)調(diào)整心情，及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，改善緊張、焦慮、抑郁等情緒顯得至關(guān)重要；其次應(yīng)保持良好的生活習(xí)慣，忌食辛辣刺激之品，不吸煙不喝酒，多食新鮮蔬菜、水果、肉蛋奶等，尤其是富含維生素、多不飽和脂肪酸的食物，健康飲食，科學(xué)運(yùn)動(dòng)，保證充足的睡眠時(shí)間；再者遠(yuǎn)離有毒有輻射的環(huán)境，嚴(yán)格避免不必要的卵巢手術(shù)操作，以防止醫(yī)源性卵巢損傷。

4.2 藥物治療

4.2.1 激素替代療法(HRT) 雌孕激素序貫療法是目前臨床治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的常見藥物療法，即通過周期性補(bǔ)充外源性雌孕激素改善卵巢功能，常用的方案有補(bǔ)佳樂加黃體酮或克齡蒙周期序貫法。有研究表明，芬嗎通可明顯改善患者的臨床癥狀，調(diào)整患者血清性激素水平，且服藥方面較HRT更加簡(jiǎn)單便捷[35]。該方法服用方便、見效快、但是副作用也顯著，長(zhǎng)期服用激素可能會(huì)增加子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、血栓性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.2 促排卵 隨著二胎政策的開放，高齡DOR婦女對(duì)懷孕的需求也越來越多。不孕DOR患者由于卵巢低反應(yīng)性，竇卵泡數(shù)目減少，激素水平失衡，直接促排卵很難獲得優(yōu)勢(shì)卵泡，因此需在促排卵前進(jìn)行HRT治療，使激素水平基本恢復(fù)正常。FSH下降，可給予氯米芬、來曲唑等促排卵，或運(yùn)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)方案，誘導(dǎo)卵泡自行排出。藥物排卵無效者，則可考慮輔助生殖技術(shù)。

4.2.3 輔助生殖技術(shù) 針對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降的高齡女性，若有懷孕需求，由于卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量及質(zhì)量降低，且有研究表示女性年齡是影響生育力及妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)女性年齡≥35歲以后，其自然流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、妊娠率和活產(chǎn)率開始顯著下降，各種妊娠合并癥、并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不斷上升[36-37]，因此可考慮選擇輔助生殖技術(shù)，然后根據(jù)患者年齡、卵巢功能狀態(tài)選擇人工授精(IUI)或體外受精(IVF)治療方案[38]。

4.2.4 脫氫表雄酮(DHEA) DHEA是甾體激素合成的必需底物，可在外周組織中轉(zhuǎn)化為體內(nèi)大多的雌激素和雄激素，由卵巢卵泡膜細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺共同分泌，可存在于人體的組織器官和循環(huán)系統(tǒng)中。在歐美國家及港臺(tái)地區(qū)，脫氫表雄酮作為保健品在市面上進(jìn)行銷售，發(fā)揮抗衰老等作用。目前研究表明，DHEA與卵巢關(guān)系密切，能夠提高顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性，提高卵子或胚胎質(zhì)量，增加獲卵數(shù)，提高臨床妊娠率[38]。也有部分學(xué)者認(rèn)為，其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)Th1和Th2之間的免疫平衡，降低CD8+，提升CD4+，調(diào)整免疫應(yīng)答，改善卵巢儲(chǔ)備功能。由于免疫因素造成下降的癥狀，目前最廣泛應(yīng)用的方法為口服，Agarwal[41]等研究結(jié)果顯示，口服DHEA后患者血清AMH水平升高。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

將中醫(yī)的辨證論治和西醫(yī)激素治療結(jié)合起來，可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短、發(fā)揮所長(zhǎng)，既可以西藥快速改善患者激素水平，又能夠用中藥及針灸療法加強(qiáng)并維持療效。葉詠菊[40]等采用益腎調(diào)經(jīng)法聯(lián)合人工周期治療卵巢儲(chǔ)備功能減退，對(duì)照組給予人工周期治療，研究組給予人工周期配合益腎調(diào)經(jīng)湯治療。益腎調(diào)經(jīng)湯組成：菟絲子30 g，丹參20 g，山萸肉15 g，淫羊藿15 g，熟地黃20 g，牛膝12 g，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，杜仲10 g，香附10 g，枸杞子10 g。并根據(jù)月經(jīng)不同時(shí)期加減，治療周期后發(fā)現(xiàn)，研究組癥狀及激素水平都有明顯改善。茍文婕[41]在對(duì)DOR不孕癥患者進(jìn)行IVF-ET前進(jìn)行針刺對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行針刺治療2個(gè)周期后行微刺激方案助孕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可降低卵泡液細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)的濃度，從而促進(jìn)DOR患者卵子發(fā)育，改善患者IVF-ET結(jié)局。

6 結(jié)語

總之，DOR發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，也越來越受到人們的關(guān)注，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療，阻止向卵巢早衰進(jìn)展尤為重要。根據(jù)以上論述，DOR發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不清，起病具有隱匿性，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，西醫(yī)通過直接補(bǔ)充激素可起效迅速，通過輔助生殖技術(shù)可有效解決一部分人的生育需求。但缺點(diǎn)也不容忽視，如花費(fèi)較大、失敗風(fēng)險(xiǎn)高、依賴性強(qiáng)、副作用明顯，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。中藥可發(fā)揮類激素樣作用，調(diào)整內(nèi)分泌環(huán)境，改善患者體質(zhì)狀況，從根本上通過中藥、針灸等傳統(tǒng)手段補(bǔ)虛泄實(shí)治療DOR，兩者結(jié)合優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，個(gè)體化制定方案，以期為臨床治療提供診治方案。