劉彩釗，王家雄，樊彩斌，楊慎敏

不育影響著全世界大約15%的夫婦，其中男性因素約占50%。臨床工作中許多男性不育癥患者不僅表現(xiàn)為生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)或功能異常，往往還伴隨有其他系統(tǒng)的疾病，如原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）伴隨呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等的異常；囊性纖維化（cystic fibrosis，CF） 伴隨消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的異常；Young綜合征（Young′s syndrome）伴隨呼吸系統(tǒng)的異常。呼吸系統(tǒng)上皮纖毛與男性精子鞭毛的軸絲具有相同的“9+2”微管排列超微結(jié)構(gòu)，遺傳缺陷引起的運動纖毛障礙可同時影響精子尾部的運動[1]。因此，某些遺傳因素導(dǎo)致的纖毛結(jié)構(gòu)或功能障礙可能同時出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的表現(xiàn)，如反復(fù)呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張、精子運動異常、無精子癥等。另外，還有一些原因不明的可同時合并男性不育癥和呼吸系統(tǒng)癥狀的疾病。

1 伴呼吸系統(tǒng)癥狀的男性不育

男性不育癥伴有明顯呼吸道癥狀的、并且與遺傳缺陷密切相關(guān)的疾病包括PCD、CF和Young綜合征[2]。這三種疾病的患者常以不育為首要就診原因，值得臨床重視。

1.1 PCD/Kartagener綜合征纖毛是廣泛分布在人體內(nèi)的復(fù)雜細(xì)胞器，如呼吸道、副鼻竇、咽鼓管、中耳、輸卵管、精囊和精子鞭毛等，其維持著人體多種正常生理功能。纖毛分為感覺纖毛和運動纖毛，感覺纖毛可感受細(xì)胞外溫度、滲透壓、光照、機(jī)械應(yīng)力、激素水平等的變化，并將這些信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)的變化；運動纖毛主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外液體的運輸。正常的纖毛功能對呼吸道防御病原體、精子運動、胚胎發(fā)育時內(nèi)臟的正確定位至關(guān)重要。纖毛清除黏液能力下降將導(dǎo)致呼吸道反復(fù)感染[3]。PCD就是一種罕見的以纖毛運動功能障礙為特征的常染色體隱性遺傳性疾病，以往也被稱為纖毛不動綜合征。

PCD的發(fā)病率約為1/20 000～1/10 000，但可能因為漏診而低估。我國報道的病例中男性多于女性，具體流行病學(xué)特點有待研究。PCD主要臨床表現(xiàn)包括內(nèi)臟反位、反復(fù)呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎、男性不育癥等，典型的PCD表現(xiàn)為鼻竇炎-支氣管擴(kuò)張-內(nèi)臟反位三聯(lián)征。伴有內(nèi)臟反位者稱之為Kartagener綜合征（Kartagener′s syndrome，KS），KS是PCD的一種特殊類型，約占PCD的50%。KS的總發(fā)病率約為1/40 000，在支氣管擴(kuò)張癥患者中的發(fā)病率為1%，內(nèi)臟反位患者發(fā)病率為20%，發(fā)病年齡一般10～29歲，男女發(fā)病率無明顯差別。

PCD纖毛結(jié)構(gòu)缺陷主要是缺乏動力蛋白臂，最常見的是外動力蛋白臂缺乏，或外動力蛋白臂和內(nèi)動力蛋白臂同時缺乏，部分患者出現(xiàn)其他超微結(jié)構(gòu)缺陷或超微結(jié)構(gòu)異常[4]。內(nèi)動力蛋白臂和外動力蛋白臂是纖毛和精子運動必不可少的，其含量的差異可能影響前向游動精子、氣道纖毛清除黏液和節(jié)點纖毛旋轉(zhuǎn)運動的特定運動模式。正常纖毛軸絲具有“9+2”超微結(jié)構(gòu)，即由9個外周微管和2個中央微管組成。運動纖毛的外二倍體由不同的內(nèi)、外動力蛋白臂，以及數(shù)條重鏈、中鏈和輕鏈組成，在纖毛多個組件的協(xié)調(diào)作用下，使纖毛向一定方向有節(jié)律地擺動，可把上皮表面的黏液和黏附顆粒定向運輸，實現(xiàn)運動或清除功能[5]。

纖毛廣泛存在于各種組織器官中，因此，PCD的臨床表現(xiàn)范圍很廣。臨床上PCD/KS可能不僅表現(xiàn)典型的三聯(lián)征，還可能伴多種畸形或并發(fā)癥，從只有輕微的癥狀和體征到復(fù)雜的心臟畸形導(dǎo)致的早期死亡。超過75%的患者在新生兒期即有呼吸道的相關(guān)表現(xiàn)，不明原因的新生兒呼吸窘迫可能是PCD的一種表現(xiàn)。在呼吸道中，從鼻腔到終末支氣管都有纖毛的存在，纖毛清除黏液功能受損可導(dǎo)致一系列癥狀。上呼吸道主要表現(xiàn)中耳炎伴積液和鼻竇炎，其中高達(dá)100%的幼兒患者可發(fā)生中耳炎，聽力受損也很常見（68%，＜5歲），可隨著年齡增長而逐漸減輕；鼻竇炎可發(fā)生在任何年齡段，常合并副鼻竇發(fā)育不全，大約18%的患者有鼻息肉，但平均發(fā)病年齡比CF患者較晚，持續(xù)性鼻塞在所有年齡段都很常見。下呼吸道癥狀主要表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張，新生兒肺炎和短暫性呼吸急促見于75%的PCD患者。大多數(shù)男性PCD患者的精子幾乎100%不活動，幾乎沒有自然妊娠的機(jī)會[6-7]。

纖毛由250多種蛋白質(zhì)組成，這些蛋白參與能量產(chǎn)生、纖毛運動、抗活性氧等多種功能[8]，鞭毛蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常將影響精子的運動，目前至少有30個PCD致病基因被證實[9]，最常見的是軸絲動力蛋白重鏈基因5（DNAH5）和軸絲動力蛋白中間鏈基因1（DNAI1），這兩種基因突變約占所有病例的38%。DNAH5基因突變與外動力蛋白臂（ODA）缺陷、左右不對稱和男性不育癥有關(guān)，這類患者的纖毛完全不運動；DNAI1基因突變可導(dǎo)致纖毛不運動或運動頻率嚴(yán)重降低。部分纖毛超微結(jié)構(gòu)正常但卻表現(xiàn)出PCD臨床綜合征的特殊PCD表型與DNAH11突變有關(guān)。其他致病基因還包括硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域基因3（TXNDC3）、DNAL1、DNAI2、動力蛋白組裝因子基因1（DNAAF1）、DNAAF2、DNAAF3、OFD1、卷 曲 螺旋 結(jié) 構(gòu) 基 因 39（CCDC39）、CCDC40、CCDC103、LRRC6、TTC12、放射狀輻條相關(guān)基因RSPH4A、RSPH9等[10-11]。DNAH5和DNAI1等致病基因的檢測已經(jīng)運用于臨床。

PCD的診斷方法包括鼻腔一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）濃度檢測、纖毛高速視頻顯微成像分析（HVMA）、免疫熒光分析（IF）、透射電子顯微鏡（TEM）、基因檢測等[12-13]。nNO有較好的篩查價值，但不適用于幼兒，在CF、慢性鼻竇炎、鼻息肉病患者中也可出現(xiàn)nNO降低，但PCD患者的nNO明顯低于以上疾病[14]。PCD/KS早期可能表現(xiàn)并不典型，支氣管擴(kuò)張是PCD的重要指征，對于成人患者，如高分辨CT不能觀察到支氣管擴(kuò)張，則幾乎可以排除PCD[6]。我國對于PCD的漏診率較高，nNO、HVMA、IF、TEM等檢測方法僅極少數(shù)醫(yī)院開展，對于不伴有內(nèi)臟反位、纖毛超微結(jié)構(gòu)異常等不典型病例的診斷較困難，易與普通支氣管擴(kuò)張混淆[15]。

1.2 CFCF是一種累及多系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳性疾病，在歐洲高加索人群中常見，致病基因攜帶者約占1/25，兒童發(fā)病率約為1/2 500。而亞洲人發(fā)病率很低，日本CF發(fā)病率約為1/350 000，我國尚無相關(guān)數(shù)據(jù)[16]。超過95%的CF患者出現(xiàn)先天性雙側(cè)輸精管缺如（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD），但并非所有的CBAVD均與CF有關(guān)。大約80%的CBAVD患者存在囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）或ADGRG2基因突變，其余20%致病基因尚不明確。CBAVD見于1%～2%的男性不育癥患者和6%的梗阻性無精子癥患者[17]。

20世紀(jì)50年代，CF嬰兒的平均預(yù)期壽命只有幾個月，主要死因是胎糞性腸梗阻和胰腺功能不良導(dǎo)致的營養(yǎng)不良，但目前在發(fā)達(dá)國家的中位生存年齡已經(jīng)超過40歲，這些患者的生育問題也越來越受到重視。CF典型的臨床表現(xiàn)包括慢性阻塞性肺病及肺部感染、外分泌性胰腺功能不全、新生兒腸梗阻、汗液氯化物升高、膽管阻塞、CBAVD導(dǎo)致的男性不育癥等[18]。汗液試驗是診斷CF必不可少的診斷依據(jù)[19]，有些病例癥狀輕微或不典型，只表現(xiàn)出獨立的慢性鼻竇炎、慢性咳嗽、糖尿病、肝硬化或男性不育癥。CF患者的肺部病變一般在幼年時期就開始出現(xiàn)，約有1/3的患者在出生后的前幾個月行CT檢查有支氣管擴(kuò)張的表現(xiàn)。部分CF患者還伴有性腺功能減退[20]。而CBAVD患者通常有以下特征：睪丸大小正常或稍小，輸精管未觸及，精囊發(fā)育不良或缺如，血漿卵泡刺激素（FSH）水平正常，射精量減少（＜1 mL）。精液特征常表現(xiàn)為：無精子癥，精液pH值降低，果糖濃度低或檢測不到，以及中性α-葡萄糖苷酶和肉堿濃度偏低[21]。

1989年Buchwald等[22]發(fā)現(xiàn)，CF與CFTR基因突變有關(guān)。CFTR位于7號染色體長臂，是一種氯離子傳導(dǎo)跨膜通道[23]，它調(diào)節(jié)呼吸道中的陰離子轉(zhuǎn)運和黏液纖毛功能。CFTR蛋白在男性生育過程中起著多方面的作用，包括精子的發(fā)生和精子獲能。CFTR功能障礙還影響其他上皮細(xì)胞，各個部位上皮細(xì)胞功能受損會導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)，如：胰腺（吸收不良）、肝臟（膽汁性肝硬化）、汗腺（熱休克）、輸精管（不育癥）等，另外，還可能導(dǎo)致纖毛水化、清除黏液功能障礙以及先天性免疫功能受損。

由于CFTR基因突變具有種族性和地域性，中國CF患者的CFTR基因突變類型與西方有很大差異，歐美國家CFTR基因的篩查突變譜也不適用于中國CF患者。在中國，大部分CBAVD患者沒有其他并發(fā)癥，然而，在白種人中，幾乎所有的CBAVD患者與CF相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，中國CBAVD患者CFTR基因啟動子區(qū)存在的突變與白種人完全不同，目前在中國CBAVD患者中發(fā)現(xiàn)了7個突變，頻率最高的是c.966T＞G，其他6個為c.150G＞T、c.205T＞C、c.245C＞T、c.861delT、c.871G＞T以及c.1062G＞C[24]。

輸精管缺失無法通過手術(shù)治愈，可從附睪或睪丸獲取精子，精子的來源并不改變?nèi)焉锝Y(jié)局，常用的精子獲取方法有顯微外科附睪精子抽吸術(shù)（microsurgery epididymal sperm aspiration，MESA）、經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)（percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA）以及睪丸精子抽吸，通過胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）輔助生育。但I(xiàn)CSI技術(shù)可能會將患者的遺傳缺陷傳遞給后代，因此，CBAVD患者在接受輔助生殖技術(shù)前，應(yīng)接受相關(guān)遺傳咨詢[25-26]。

1.3 Young綜合征Young綜合征是一種罕見的疾病，臨床上表現(xiàn)為梗阻性無精子癥、支氣管擴(kuò)張、鼻竇疾病三聯(lián)征。目前發(fā)病率不詳。Young綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。隨著汞在日常生活中使用率的下降，Young綜合征的發(fā)病率也在逐漸下降，故推測兒童時期汞暴露可能是病因之一[27]。但其也可能與遺傳缺陷有關(guān)。

Young綜合征通常影響年輕男性，患者多因為不育就診，鼻竇炎通常會在青春期后逐漸消失，但目前并沒有明確證據(jù)表明Young綜合征是鼻竇炎的真正病因，而肺部癥狀可能持續(xù)存在，多數(shù)患者在不育癥就診時被重視[28]。Young綜合征患者的精子在解剖結(jié)構(gòu)上是正常的，并且能夠運動和受精，提示該病患者生精功能正常?；颊咭话愀讲G頭膨大，體尾萎縮，提示梗阻部位一般發(fā)生在附睪頭和體之間。隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展，通過切除附睪的阻塞物然后行吻合術(shù)，曾被認(rèn)為是實現(xiàn)生育的一種方法。然而，即使做了細(xì)致的手術(shù)，黏稠的分泌物也會減緩精子的運動，因此手術(shù)效果不佳[29]。

為了準(zhǔn)確診斷不育癥患者的鼻竇疾病，需要在初步診斷后請?？漆t(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，如鼻內(nèi)窺鏡檢查和鼻竇CT掃描等。對于Young綜合征患者梗阻性無精子癥可以通過輔助生殖技術(shù)進(jìn)行生育。

2 診斷和鑒別診斷

PCD、CF和Young綜合征都可能出現(xiàn)典型的呼吸道癥狀和男性不育的表現(xiàn)，但三者之間仍有諸多不同之處可供鑒別診斷，見表1。CF的鑒別可通過汗液檢測，汗液中鈉和氯化物濃度升高。PCD可通過纖毛超微結(jié)構(gòu)異常和鼻腔NO濃度進(jìn)行診斷。同時，基因檢測也是鑒別這三種疾病的重要方法。

表1 三種疾病的主要鑒別診斷

3 臨床處理策略

對于大多數(shù)上述三種疾病的患者來說，ICSI是實現(xiàn)生育的唯一方法[30]。然而ICSI技術(shù)可能會將基因缺陷遺傳給后代，在進(jìn)行充分的遺傳咨詢后可以采取胚胎種植前遺傳學(xué)診斷。在實際工作中并未對患者進(jìn)行胚胎植入前診斷，甚至由于費用問題并沒有進(jìn)行基因診斷。

對于PCD患者的嚴(yán)重弱精子癥，藥物治療常常無效，最終需通過ICSI實現(xiàn)生育，目前已有成熟的PCD遺傳學(xué)診斷技術(shù)，建議PCD患者行遺傳學(xué)檢查。對于CBAVD患者，生育問題依賴手術(shù)獲取精子+ICSI，改善CFTR功能的藥物已應(yīng)用于臨床[31]。目前對于Young綜合征的認(rèn)識不足，目前尚無確切的證據(jù)證明鼻竇疾病與該綜合征有關(guān)，甚至有人懷疑該綜合征的存在[27]，這類患者的手術(shù)效果不佳，無精子癥患者擬診Young綜合征時慎重采取精道再通手術(shù)治療，可行手術(shù)取精+ICSI。

4 展望

很多導(dǎo)致男性不育癥的病因尚不明確，當(dāng)同時出現(xiàn)呼吸道癥狀和嚴(yán)重的男性精液異常時，需要考慮上述疾病。但是作為臨床中的常見病、多發(fā)病，反復(fù)呼吸道感染與鼻竇炎的病因眾多，而以纖毛功能障礙等遺傳因素作為病因的僅占極少數(shù)，耳鼻喉科和呼吸科醫(yī)生常會忽視這一病因。對于伴有嚴(yán)重精液異常的男性不育患者，男科醫(yī)生應(yīng)常規(guī)詢問其呼吸道癥狀，這有助于明確診斷，做出優(yōu)化的臨床決策。近幾年來，男性不育的遺傳機(jī)制研究突飛猛進(jìn)，也將進(jìn)一步揭示呼吸系統(tǒng)疾病和男性生殖障礙共同發(fā)生的分子機(jī)制。