馬麗娜，馬紅麗，高敬書(shū)，吳效科

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性較常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌異常疾病，影響人體多個(gè)系統(tǒng)和組織，育齡女性發(fā)病率為6%～10%[1]。除高雄激素血癥、稀發(fā)/無(wú)排卵、多囊樣卵巢和生育能力下降等生殖特征外，PCOS還與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖等內(nèi)分泌紊亂有關(guān)[2]。此外，抑郁、焦慮等精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。因此，PCOS對(duì)女性健康的影響不僅限于生育年齡，而且貫穿其一生。PCOS的確切病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。因其發(fā)病呈現(xiàn)家族聚集性被認(rèn)為具有一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。最近研究表明PCOS可能是一種多基因遺傳疾病，其發(fā)病可能是某些遺傳因素（基因變異、表觀遺傳學(xué)改變等）和環(huán)境因素（社會(huì)經(jīng)濟(jì)、飲食、生活方式等）交互作用的結(jié)果[4]。因此，明確PCOS罹患的易感基因有助于探索PCOS的病理機(jī)制。迄今，海內(nèi)外研究者已對(duì)200余個(gè)PCOS的候選基因進(jìn)行了關(guān)聯(lián)研究[4]。本文系統(tǒng)綜述近年來(lái)PCOS候選基因研究進(jìn)展，主要從與雄激素生物合成、儲(chǔ)備及作用、性腺功能失調(diào)、IR、肥胖和慢性炎癥等相關(guān)的易感基因進(jìn)行闡述，以期為PCOS的病因、病理機(jī)制研究與靶向治療提供新思路。PCOS的相關(guān)候選基因圖，見(jiàn)圖1。

圖1 PCOS的相關(guān)候選基因

1 雄激素生物合成、儲(chǔ)備和作用相關(guān)基因

1.1 與雄激素生物合成相關(guān)的CYP17A1基因CYP17主要在腎上腺、睪丸間質(zhì)細(xì)胞和卵巢卵泡膜細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，其活性增加會(huì)促進(jìn)雄激素合成和分泌。CYP17A1基因位于10q24-q25染色體上，是編碼女性體內(nèi)孕激素向睪酮轉(zhuǎn)化的限速酶。CYP17A1基因啟動(dòng)子區(qū)翻譯起始點(diǎn)第34個(gè)堿基對(duì)上的一個(gè)多態(tài)性C＞T，可通過(guò)增多Sp-1轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)上調(diào)CYP17A1基因表達(dá)，進(jìn)而使雄激素合成、分泌增加。一項(xiàng)對(duì)500例印度北部女性調(diào)查報(bào)道指出CYP17A1基因-34C＞T（rs743572）多態(tài)性與PCOS易感性增加有關(guān)[5]。Rahimi等[6]對(duì)伊朗西部庫(kù)爾德族人群研究也發(fā)現(xiàn)CYP17A1基因的TC基因型可能與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。然而，另一項(xiàng)對(duì)700例克什米爾地區(qū)PCOS 婦女的研究發(fā)現(xiàn)，病例組和健康對(duì)照組CYP17A1基因型（TT、TC和CC）和等位基因（T、C）的分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但突變基因型的PCOS患者與野生型和雜合型基因型患者相比，總睪酮（testosterone，T）水平和多毛評(píng)分、脫發(fā)等臨床特征顯著增高，推測(cè)CYP17A1基因-34T/C多態(tài)性可能不直接與PCOS發(fā)病相關(guān)聯(lián)，而是通過(guò)與睪酮某種關(guān)系間接影響PCOS的發(fā)生發(fā)展[7]。所以，今后的相關(guān)研究尚需進(jìn)一步校正多因素影響，以更深入準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)CYP17A1基因多態(tài)性與PCOS罹患風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)。

1.2 與雄激素作用相關(guān)的AR基因AR基因位于Xq11-12染色體的基因編碼，活性由其第1外顯子內(nèi)的胞嘧啶、腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤三核苷酸CAG的重復(fù)序列（CAG）n多態(tài)性進(jìn)行調(diào)控。AR基因編碼的蛋白具有轉(zhuǎn)錄因子活性，其結(jié)合激素配體可刺激雄激素應(yīng)答基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。有研究報(bào)道短（CAG）n多態(tài)性可引起高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA），增加女性對(duì)PCOS的易感性風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，一項(xiàng)薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)AR基因（CAG）n多態(tài)性與PCOS及其HA的形成有顯著關(guān)聯(lián)。另外，最近的一項(xiàng)研究還指出AR基因的選擇性剪接變體與PCOS女性卵泡發(fā)育異常、HA相關(guān)[9]。所以，AR基因（CAG）n多態(tài)性是導(dǎo)致PCOS發(fā)病的獨(dú)立易感因子還是協(xié)同AR基因其他位點(diǎn)的突變作為PCOS的患病因素，還有待于更深入地研究闡明。

1.3 與雄激素儲(chǔ)備相關(guān)的SHBG基因SHBG基因由7個(gè)內(nèi)含子與8個(gè)外顯子構(gòu)成，位于17p12-p13染色體上。SHBG特異性轉(zhuǎn)運(yùn)睪酮（T）、二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT） 和雌二醇（estradiol，E2），為運(yùn)輸性激素的載體。其在PCOS女性體內(nèi)水平較健康婦女低，是HA型PCOS患者的血清學(xué)標(biāo)志性特征。Liu等[10]探討PCOS患者SHBG基因多態(tài)性與體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）結(jié)局的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，與SHBG基因rs6259-GG攜帶者相比，SHBG基因rs6259-GA+AA攜帶者PCOS的患病率更高，提示A等位基因是PCOS的危險(xiǎn)因素；與 SHBG 基 因 rs6259 TT 攜 帶 者 相 比 ，SHBG 基 因rs6259 GA+AA攜帶者獲得的卵母細(xì)胞數(shù)和胚胎數(shù)以及生育率均下降，認(rèn)為SHBG基因rs6259多態(tài)性可能與PCOS的患病風(fēng)險(xiǎn)和IVF-ET治療的結(jié)局相關(guān)。對(duì)于SHBG等位基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病相關(guān)也有學(xué)者持異議。Liao等[11]關(guān)于SHBG基因多態(tài)性與PCOS發(fā)病關(guān)系的研究得出了相反結(jié)果，其通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)SHBG基因rs6259和rs727428多態(tài)性與PCOS的易感性均不相關(guān)。因此SHBG基因與PCOS間確切關(guān)系和生物機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

2 性腺功能失調(diào)相關(guān)基因

性腺功能紊亂是PCOS女性的一個(gè)重要生殖特征，主要表現(xiàn)為黃體生成激素（luteinizing hormone，LH） 分泌增加，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）相對(duì)減少，LH/FSH比值大于2～3。腺垂體分泌的FSH與卵巢表面顆粒細(xì)胞的G蛋白耦聯(lián)受體，即FSH受體（follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）和LH/人絨毛膜促性腺激素受體（luteinizing hormone/choriogon adotropin receptor，LHCGR）促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖分化、卵泡發(fā)育、成熟、排卵以及黃體形成。據(jù)此推測(cè)FSHR、LHCGR基因可能是PCOS重要候選基因之一。Zou等[12]使用STATA軟件進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索和薈萃分析，得出LHCGR基因變異與PCOS有明顯的群體特異性，提示LHCGR基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）rs13405728、rs4539842和rs2293275可能參與PCOS的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為其可作為預(yù)測(cè)PCOS風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物。Laven[13]通過(guò)文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以確定FSHR多態(tài)性是否能夠改變PCOS的表型，以及FSHR多態(tài)性是否構(gòu)成PCOS的危險(xiǎn)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，雖然結(jié)論存在矛盾，但大多數(shù)研究證實(shí)FSHR多態(tài)性可能通過(guò)改變PCOS患者對(duì)外源性FSH的反應(yīng)，或者通過(guò)增加了PCOS女性患病風(fēng)險(xiǎn)的途徑，繼而改變了PCOS的表型。但是關(guān)于FSHR、LHCGR基因如何在PCOS發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用還需要進(jìn)一步功能研究闡明其潛在的生物學(xué)機(jī)制。

3 胰島素抵抗相關(guān)基因

3.1 INS基因INS基因位于11p5.5染色體上，其5′端可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeat，VNTR）突變，可通過(guò)調(diào)控INS基因轉(zhuǎn)錄而調(diào)節(jié)INS分泌。有研究表明VNTR的等位基因與PCOS發(fā)病相關(guān)，尤其VNTRⅢ型的等位基因與無(wú)排卵型PCOS關(guān)系密切，認(rèn)為INS-VNTR多態(tài)性是PCOS重要遺傳因素。Yan等[14]通過(guò)納入9項(xiàng)研究（包含1 075例PCOS女性和2 878例健康者）進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在其所研究的整個(gè)人群中，INS-VNTRⅢ型的等位基因攜帶者PCOS發(fā)病率增加25%，認(rèn)為INS-VNTR多態(tài)性與PCOS發(fā)病密切相關(guān)。

3.2 INSR基因INSR基因位于19p13.3染色體區(qū)域內(nèi)，其等位基因的改變可導(dǎo)致INSR數(shù)量減少或功能缺陷，直接影響蛋白質(zhì)生物合成繼而導(dǎo)致高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HINS）和IR發(fā)生。INSR基因外顯子多態(tài)性與無(wú)排卵、代謝綜合征、T2DM相關(guān)。薛晴等[15]研究表明INSR基因第17外顯子1058T位點(diǎn)多態(tài)性與PCOS易感性相關(guān)，特別是與肥胖型PCOS關(guān)系密切。然而，Branavan等[16]研究得出相反結(jié)論，指出INSR基因可能并非斯里蘭卡女性PCOS發(fā)病的易感基因。另一項(xiàng)研究可能解釋了上述研究結(jié)論不一致的原因所在。Shi等[17]開(kāi)展的薈萃分析顯示INSR基因與PCOS罹患有關(guān)，但關(guān)聯(lián)性具有種族差異。

3.3 IRS基因IRS基因編碼的蛋白作為參與胰島素多種生物調(diào)節(jié)的中間媒介在IR中具有重要意義，其有兩種主要類型IRS-1和IRS-2。編碼IRS蛋白的基因多態(tài)性與PCOS 患者IR和糖代謝紊亂關(guān)聯(lián)密切。有研究表明IRS-1 Gly972Arg多態(tài)性與高加索人PCOS發(fā)病相關(guān)，IRS-2 Gly1057Asp多態(tài)性與亞洲人PCOS發(fā)病相關(guān)；但I(xiàn)NSR His 1058 C/T多態(tài)性可能與PCOS發(fā)生發(fā)展無(wú)關(guān)[17]。同樣，在地中海南部PCOS人群中研究也發(fā)現(xiàn)了IRS-1蛋白基因的G972A多態(tài)性與PCOS代謝特征顯著相關(guān)[18]。

4 肥胖相關(guān)基因

肥胖在PCOS女性中普遍存在，發(fā)生率約50%[19-20]。FTO基因與超重或肥胖癥密切相關(guān)[21]，基于這個(gè)結(jié)論，F(xiàn)TO基因被推測(cè)是PCOS的候選基因。Liu等[22]研究FTO基因中rs9926289A/G、rs79206939A/G、rs9930506 A/G、rs8050136 A/C 和 rs1588413 C/T 多 態(tài) 位 點(diǎn) 對(duì)PCOS的影響，該研究包括147例PCOS女性和120例健康女性，結(jié)果表明FTO基因SNP rs8050136 A/C（P=0.025）和rs1588413 C/T（P=0.042）與PCOS易感性密切相關(guān)。劉愛(ài)玲[23]對(duì)333例PCOS患者和183例健康對(duì)照組用突變敏感性“分子開(kāi)關(guān)（on-off switch）”和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）方法進(jìn)行基因分型并統(tǒng)計(jì)不同基因型頻率，結(jié)果顯示無(wú)論是在加性模型（P=0.009）還是隱性模型（P=0.007），F(xiàn)TO基因rs8050136都與PCOS存在相關(guān)性，且A基因可能是PCOS發(fā)病的致病基因。然而，Ramos等[24]未在巴西南部人群發(fā)現(xiàn)FTO基因rs8050136多態(tài)與PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有相關(guān)性。上述研究提示不同地域、不同種族FTO基因與PCOS的關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)出一定程度上的差異。因此，未來(lái)的相關(guān)研究，關(guān)于不同種族及地域的人種都應(yīng)該納入評(píng)價(jià)相關(guān)性的考慮范圍。

5 慢性炎癥相關(guān)基因

PCOS女性多處于一種低度慢性炎癥狀態(tài)，且炎癥狀態(tài)與IR關(guān)系密切[25]。TNF-α與IL-6是作用廣泛的促炎癥細(xì)胞因子。研究表明TNF-α與IR、肥胖、卵巢功能和排卵相關(guān)，血清TNF-α、IL-6水平在PCOS患者中呈不同程度升高[26-27]。TNF-α基因308G/A多態(tài)性與PCOS患者糖耐量和胰島素敏感性關(guān)系密切。Zhang等[28]指出TNF-α-308 G/A和IL-1B-51 C/T多態(tài)性可能影響亞洲人PCOS的易感性，而IL-6-174 G/C和IL-1A-889 C/T多態(tài)性可能影響高加索人群PCOS的易感性。此外，一項(xiàng)基于漢族人群家系研究的結(jié)果表明，TNF-α基因SNP rs1799964可能參與了PCOS發(fā)生機(jī)制[29]。然而，Chen等[30]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)IL-6rs1800795多態(tài)性可降低PCOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此指出IL-6 rs1800795多態(tài)性是PCOS易感性的保護(hù)性因素。鑒于有限的種族數(shù)和樣本量，還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證這種關(guān)聯(lián)。

6 結(jié)語(yǔ)

至今，針對(duì)PCOS的遺傳學(xué)研究大多數(shù)基于候選基因關(guān)聯(lián)研究。這些研究的優(yōu)勢(shì)在于能夠識(shí)別效應(yīng)相對(duì)較小的變異，不需要進(jìn)行成本較高的廣泛基因分型且減少了多次檢測(cè)；但是，它也需要研究者對(duì)疾病分子生物學(xué)和基因功能有較好的掌握。除此之外，由于候選基因關(guān)聯(lián)性結(jié)果缺乏一致的復(fù)制，致使其與PCOS的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議[27]。這主要?dú)w因于以下幾個(gè)方面：①PCOS病因病理機(jī)制尚不完全清楚以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，導(dǎo)致受試者間存在著很大的表型異質(zhì)性。②各研究樣本量偏?。ǎ?00例），削弱了檢驗(yàn)效能，這可能致使假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果出現(xiàn)。③許多候選基因研究只評(píng)估了基因中個(gè)別變異的影響，并非調(diào)查整個(gè)基因的變異，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。所以，隨著對(duì)PCOS認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)其致病基因的探索不能再僅局限于單基因的篩查研究模式，更全面高效、客觀性強(qiáng)的研究方法亟待應(yīng)用。