覃茜，張帆，覃梅，范莉，韋曉華

瘢痕子宮是指子宮上存在瘢痕，其成因包括剖宮產(chǎn)、子宮肌瘤或子宮腺肌病病灶剔除術(shù)、子宮畸形矯治術(shù)、子宮破裂修補(bǔ)術(shù)和宮角妊娠手術(shù)等，其中剖宮產(chǎn)是導(dǎo)致瘢痕子宮的主要原因，子宮肌瘤剔除術(shù)次之。隨著二胎政策放開(kāi)及生育年齡延遲，越來(lái)越多存在瘢痕子宮的女性面臨著生育選擇，其中有部分合并不孕癥的患者需要借助于輔助生殖技術(shù)（ART）[1-2]。目前關(guān)于瘢痕子宮對(duì)體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）臨床結(jié)局的影響存在爭(zhēng)議[3]。本研究回顧性分析在我中心接受ART治療的瘢痕子宮及非瘢痕子宮患者數(shù)據(jù)，希望探討剖宮產(chǎn)后瘢痕子宮對(duì)ART臨床結(jié)局的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年1月—2018年12月在我中心行IVF/ICSI-胚胎移植（ET）治療患者的臨床資料（3 331例），其中有剖宮產(chǎn)手術(shù)史的患者為瘢痕子宮組（A組，249例），無(wú)剖宮產(chǎn)手術(shù)及其他子宮手術(shù)史的患者為非瘢痕子宮組（B組，3 082例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次行IVF或ICSI助孕治療且行新鮮胚胎移植者（無(wú)論是否有生育史）；②行常規(guī)黃體期長(zhǎng)方案超促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：①女方年齡＞40歲；②合并宮腔粘連、子宮畸形、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜異位癥等；③既往曾因其他原因行子宮手術(shù)者，如子宮肌瘤或腺肌瘤剔除術(shù)、宮角妊娠切除術(shù)等；④合并未控制的內(nèi)分泌異常；⑤夫妻任一方染色體異常。

1.2 促排卵方案入組患者促排方案均為黃體期長(zhǎng)方案，所有患者根據(jù)其年齡、體質(zhì)量、卵巢功能等在黃體中期予肌注達(dá)菲林0.8～1.875 mg降調(diào)節(jié)（IPSEN PHARMA BIOTECH，法國(guó)），達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[雌二醇（E2）＜50 pg/mL，黃體生成激素（LH）＜5 U/L，卵泡直徑＜10 mm，子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm]予以促性腺激素（Gn）促排卵，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育情況及血激素水平調(diào)整用藥。當(dāng)直徑≥18 mm卵泡數(shù)占直徑≥14 mm卵泡數(shù)的50%時(shí)，停止使用Gn，肌注人絨毛膜促性腺激素（hCG，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）5 000～10 000 IU或重組人絨毛膜促性腺激素（r-hCG，默克雪蘭諾，意大利）250 μg，注射后34～36 h取卵。取卵日開(kāi)始每日肌注黃體酮注射液60 mg行黃體支持。

1.3 移植方案我中心對(duì)首次行胚胎移植的患者，如行囊胚移植則盡量建議移植1個(gè)囊胚，如行卵裂期胚胎移植則胚胎移植數(shù)不超過(guò)2個(gè)；對(duì)于瘢痕子宮患者，無(wú)論移植何種胚胎均盡量建議行單胚胎移植。A組患者中有125例行囊胚移植（移植胚胎數(shù)125個(gè)），124例行卵裂期胚胎移植，其中單卵裂期胚胎移植患者86例（移植胚胎數(shù)86個(gè)），雙卵裂期胚胎移植患者38例（移植胚胎數(shù)76個(gè)）。B組患者中有1 258例行囊胚移植（移植胚胎數(shù)共1 258個(gè)），1 824例行卵裂期胚胎移植，其中單卵裂期胚胎移植患者251例（移植胚胎數(shù)共251個(gè)），雙卵裂期胚胎移植患者1 573例（移植胚胎數(shù)共3 146個(gè)）。

1.4 臨床結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床妊娠：胚胎移植后33～35 d，B超見(jiàn)孕囊診斷為臨床妊娠，異位妊娠也計(jì)為臨床妊娠?；町a(chǎn)：妊娠滿(mǎn)28周并分娩存活嬰兒。胚胎著床率=著床胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%（單胚胎移植雙胎妊娠著床數(shù)計(jì)為1）；臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；早產(chǎn)率=早產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%；活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；多胎率=雙胎及以上妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。定性資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料比較A組249個(gè)周期，B組3 082個(gè)周期。A組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）高于B組，不孕時(shí)間、竇卵泡數(shù)（AFC）低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），2組患者基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2 組患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較2組Gn時(shí)間、hCG日LH水平、hCG日內(nèi)膜厚度、MⅡ率、2PN受精率、胚胎形成個(gè)數(shù)和優(yōu)胚率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組Gn總量高于B組，hCG日E2及P水平、獲卵數(shù)低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2 組患者臨床結(jié)局比較

2.3.1 囊胚移植患者臨床結(jié)局1 383例囊胚移植患者中（均為單囊胚移植），2組的優(yōu)胚移植率、胚胎著床率、臨床妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率和多胎率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；早產(chǎn)率A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3.2 單個(gè)卵裂期胚胎移植患者臨床結(jié)局337例行單個(gè)卵裂期胚胎移植患者中，2組晚期流產(chǎn)率和多胎率均為0。2組優(yōu)胚移植率、胚胎著床率、臨床妊娠率、異位妊娠率、早期流產(chǎn)率、活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；早產(chǎn)率A組高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.3.3 雙卵裂期胚胎移植患者臨床結(jié)局1 611例行雙卵裂期胚胎移植患者中，A組患者的優(yōu)胚移植率、胚胎著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和多胎率均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組異位妊娠率、早期和晚期流產(chǎn)率、早產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

21世紀(jì)初期，我國(guó)的剖宮產(chǎn)術(shù)指征相對(duì)寬松，剖宮產(chǎn)率升高同時(shí)也增加了合并瘢痕子宮的女性遠(yuǎn)期并發(fā)癥如再次妊娠后前置胎盤(pán)、胎盤(pán)植入、瘢痕部位妊娠和子宮破裂等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。另有研究指出，剖宮產(chǎn)手術(shù)及子宮瘢痕本身可導(dǎo)致盆腔環(huán)境、子宮結(jié)構(gòu)功能及內(nèi)膜性狀的改變，從而造成不孕、流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良孕產(chǎn)結(jié)局[7]。

表2 2組患者促排卵情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 2組患者囊胚移植臨床結(jié)局比較[%（n/n）]

表4 2組患者單卵裂期胚胎移植臨床結(jié)局比較[%（n/n）]

表5 2組患者雙卵裂期胚胎移植臨床結(jié)局比較 [%（n/n）]

本研究結(jié)果顯示，A組患者平均年齡高于B組，考慮原因之一為既往醫(yī)療常規(guī)建議剖宮產(chǎn)后至少?lài)?yán)格避孕2年[8]，且部分高齡女性在二胎政策放開(kāi)后選擇嘗試再生育，而B(niǎo)組中包括了部分未生育者，且所有患者均無(wú)嚴(yán)格避孕要求，所以該組患者年齡較輕。女性年齡增加還可導(dǎo)致對(duì)生育的緊迫感加重，其訴求于生殖醫(yī)學(xué)的可能性更高，因此不孕時(shí)間可能更短。另一方面，女性年齡與卵巢功能密切相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，促排卵過(guò)程中A組較B組Gn用量上升及獲卵數(shù)減少（P＞0.05），但是經(jīng)過(guò)促排卵方案的個(gè)體化調(diào)整及良好的實(shí)驗(yàn)室支持，A組患者仍獲得了與B組類(lèi)似的成熟卵率、受精率、胚胎數(shù)及優(yōu)胚率（P＞0.05）。雖然既往的研究顯示女性年齡是影響ART臨床結(jié)局的獨(dú)立因素，但其本質(zhì)是隨著女性年齡的增加，IVF周期中所獲取的可利用胚胎及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目減少、胚胎異常率升高，進(jìn)而影響ART成功率[10]。本研究中A組患者年齡雖然高于B組，但2組均未納入＞40歲的人群，一定程度上減少了高齡對(duì)IVF妊娠結(jié)局的不利影響，且對(duì)于初次行胚胎移植的患者，原則上選擇評(píng)分最佳的胚胎進(jìn)行移植，而胚胎的形態(tài)學(xué)評(píng)分一定程度上可反映胚胎質(zhì)量并預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，考慮可能在移植優(yōu)胚率類(lèi)似的情況下2組患者年齡的差異對(duì)臨床結(jié)局的影響較小。

有研究認(rèn)為，剖宮產(chǎn)手術(shù)史可從多個(gè)方面對(duì)ART結(jié)局產(chǎn)生不良影響，如增加胚胎移植難度[11]、瘢痕本身導(dǎo)致宮腔結(jié)構(gòu)改變影響正常子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)[3]、形成的瘢痕憩室導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)等降低子宮內(nèi)膜容受性[12]。王雅琴等[13]和李萍等[14]的研究均指出剖宮產(chǎn)后瘢痕子宮降低IVF-ET患者的胚胎著床率和臨床妊娠率，但這兩項(xiàng)研究未針對(duì)不同時(shí)期胚胎或移植胚胎數(shù)進(jìn)行分組分析。而Patounakis等[11]的研究顯示盡管瘢痕子宮患者需要更長(zhǎng)的胚胎移植時(shí)間，但與非瘢痕子宮者相比，2組的生化妊娠率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），進(jìn)一步的Logistic回歸分析在校正了年齡、胚胎移植時(shí)間、移植胚胎數(shù)及胚胎評(píng)級(jí)等混雜因素后仍得到了類(lèi)似的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，在囊胚移植者及單卵裂期胚胎移植者中，A組與B組患者的胚胎著床率、臨床妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率和多胎率相似（P＞0.05），這與王婷等[15]的研究結(jié)果一致。但本研究囊胚移植者及單卵裂期胚胎移植者中均提示瘢痕子宮患者早產(chǎn)率高于非瘢痕子宮患者（P＜0.05），這可能與前次剖宮產(chǎn)導(dǎo)致的宮頸損傷及瘢痕組織形成對(duì)子宮功能的影響有關(guān)[16]。有病例對(duì)照研究指出剖宮產(chǎn)是再生育患者發(fā)生早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[17]。2019年Zhang等[18]的Meta分析也支持此觀點(diǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，在雙卵裂期胚胎移植者中，A組優(yōu)胚移植率低于B組（P＜0.05），這與我中心的移植策略有關(guān)，對(duì)于胚胎評(píng)分較好的瘢痕子宮患者，我中心均建議行單胚胎移植以減少多胎妊娠導(dǎo)致子宮破裂等嚴(yán)重孕產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，僅少部分胚胎評(píng)分較差的瘢痕子宮患者行雙胚胎移植，因此胚胎因素可能是導(dǎo)致雙胚胎移植者中瘢痕子宮患者胚胎著床率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率和多胎率均顯著性下降的原因，但該部分患者例數(shù)較少，與B組中雙卵裂期胚胎移植患者的例數(shù)差距過(guò)大，可能會(huì)造成結(jié)果偏倚，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步分析。

綜上，在胚胎條件類(lèi)似并行單胚胎移植的情況下，剖宮產(chǎn)后瘢痕子宮患者可獲得與非瘢痕子宮患者類(lèi)似的胚胎種植率、臨床妊娠率及活產(chǎn)率，但瘢痕子宮患者仍面臨著早產(chǎn)率升高的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于剖宮產(chǎn)后瘢痕子宮的患者單囊胚移植是安全有效的胚胎移植策略。雙胚胎移植的臨床結(jié)局與瘢痕子宮的關(guān)系及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。嚴(yán)格把控剖宮產(chǎn)手術(shù)指征仍是預(yù)防再生育患者孕產(chǎn)期并發(fā)癥最有效的方法。