段 敏，哈少平，何利東，龐 麟，李春花

青光眼是與病理性眼壓升高相關(guān)的常見致盲性眼病，其主要特征是視神經(jīng)萎縮和視野缺損，如果不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，可導(dǎo)致不可逆的失明。藥物和激光治療不佳的青光眼患者，青光眼手術(shù)治療是唯一的選擇，目前小梁切除術(shù)仍然是最有效的抗青光眼手術(shù)[1-2]。青光眼外濾過(guò)手術(shù)是制造一個(gè)濾過(guò)通道將房水經(jīng)鞏膜切口引流至結(jié)膜下形成功能性濾過(guò)泡，從而達(dá)到降眼壓的目的[3]。手術(shù)療效取決于濾過(guò)泡的形態(tài)和功能，術(shù)后濾過(guò)通道組織的瘢痕化是手術(shù)失敗的最主要原因。目前臨床常用的抗瘢痕抗代謝藥物有絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶(5-FU)等[4-5]，臨床實(shí)踐證實(shí)這類藥物能抑制濾過(guò)通道組織的瘢痕化，提高青光眼手術(shù)的成功率，但其藥物的毒副作用不容小覷[6-7]。青光眼術(shù)后濾過(guò)通道瘢痕化一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題，因此需要探索不同機(jī)制的抑制瘢痕化藥物，提高濾過(guò)手術(shù)的成功率。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2018年9月-2019年5月就診于寧夏眼科醫(yī)院的原發(fā)性慢性閉角型青光眼和原發(fā)性開角型青光眼的患者60例(60眼)，隨機(jī)分為研究組(鞏膜瓣下5-FU濕敷+康柏西普眼用注射液0.5 mg結(jié)膜下注射)及對(duì)照組(鞏膜瓣下5-FU濕敷)，其中完成隨訪12個(gè)月患者40例(40眼)。研究組21例(21眼)，其中男性患者13例，女性患者7例，年齡范圍25～71歲，平均年齡(53.57±12.99)歲；對(duì)照組19例(19眼)，其中男性患者9例，女性患者10例，年齡范圍25～76歲，平均年齡(54.47±12.26)歲。

1.2 研究組及對(duì)照組患者基線情況：術(shù)前2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.905，P>0.05)，見表1。

表1 研究組及對(duì)照組患者基線情況

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為原發(fā)性慢性閉角型青光眼或原發(fā)性開角型青光眼，年齡18～70歲；②使用兩種以上降眼壓藥物眼壓仍≥21 mmHg；③視野結(jié)果提示為進(jìn)展期或晚期，眼底檢查C/D≥0.6；④慢性閉角型青光眼患者房角關(guān)閉≥180°。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：①控制不佳的糖尿病、高血壓或其他增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)性疾??；②球結(jié)膜菲?。虎酆喜⒀劭萍膊】寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療；④診斷為新生血管性青光眼。

1.5 研究方法:研究組和對(duì)照組行常規(guī)小梁切除術(shù)，對(duì)照組鞏膜瓣下用抗代謝藥物5-FU濕敷2.0 min；研究組除利用5-FU濕敷2.0 min外，手術(shù)結(jié)束時(shí)給予康柏西普眼用注射液0.5 mg：0.05 ml手術(shù)部位球結(jié)膜下注射。研究組及對(duì)照組所有患者均由同一名具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的青光眼專科醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)。術(shù)前3 d 給予左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，每日4次；術(shù)畢予以左氧氟沙星眼膏；術(shù)后給予妥布霉素地塞米松及左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，每日4次，持續(xù)2周，隨后逐漸減量，4周后停藥。

1.6 觀察指標(biāo):①術(shù)前及術(shù)后1周、1、3、6及12個(gè)月的眼壓變化；②按照Krofeld[8]分型法對(duì)濾過(guò)泡進(jìn)行比較，觀察2組12個(gè)月時(shí)形成功能性濾過(guò)泡的比例；③觀察濾過(guò)泡的形態(tài)，根據(jù)IBAGS[9]系統(tǒng),觀察指標(biāo)包括:垂直隆起高度(H)、水平范圍(E)、血管充血程度(V)，實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果為這三項(xiàng)指標(biāo)的評(píng)分值。由三名具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的青光眼醫(yī)生在裂隙燈下對(duì)濾過(guò)泡的形態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終所選的結(jié)果必須是兩位以上醫(yī)生的一致性評(píng)價(jià)結(jié)果；④濾過(guò)泡瘢痕化需要進(jìn)行針刺分離的次數(shù)；⑤術(shù)后6個(gè)月起需加用降眼壓藥物的人數(shù)及種類；⑥2組術(shù)后并發(fā)癥的比較。

2 結(jié)果

2.1 眼壓：組內(nèi)比較，2組患者手術(shù)前后不同時(shí)間眼壓值比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=96.225，P<0.05)；術(shù)后1周、1、3、6及12個(gè)月2組患者平均眼壓值均較手術(shù)前降低(P<0.05)。研究組術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月眼壓低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

2.2 濾過(guò)泡形態(tài)：按照Krofeld法對(duì)濾過(guò)泡進(jìn)行比較，手術(shù)后12個(gè)月，研究組18眼形成功能性濾過(guò)泡(86%)，對(duì)照組則為15眼(79%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.021，P>0.05)。

2.3 根據(jù)IBAGS系統(tǒng),對(duì)濾過(guò)泡垂直隆起高度(H)、水平范圍(E)、血管充血程度(V)三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究組在術(shù)后1、3、6及12個(gè)月濾過(guò)泡垂直隆起的高度(H)均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組在術(shù)后1周、6個(gè)月及12個(gè)月濾過(guò)泡水平范圍(E)大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)血管充血程度(V)相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組濾過(guò)泡形態(tài)的比較

2.4 針刺分離次數(shù)及術(shù)后降眼壓藥物使用情況：研究組有2例患者行一次針刺分離治療(10%)，1例患者行兩次針刺分離治療(5%)，而對(duì)照則分別為3例(16%)、2例(10%)。2組均無(wú)大于兩次針刺分離的患者。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.936，P>0.05)。研究組有3例患者在術(shù)后6個(gè)月起使用一種以上降眼壓藥物(14%)，對(duì)照組則為5例(26%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.307，P>0.05)。

2.5 并發(fā)癥：研究組和對(duì)照組出現(xiàn)的并發(fā)癥包括：結(jié)膜傷口漏(研究組1例，對(duì)照組1例)、角膜上皮損傷(研究組1例，對(duì)照組2例)、前房出血(研究組2例，對(duì)照組1例)、淺前房(研究組2例，對(duì)照組3例)、濾過(guò)道內(nèi)口阻塞(研究組0例，對(duì)照組1例)，以上2組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均未出現(xiàn)脈絡(luò)膜脫離、前房炎癥、眼內(nèi)炎及全身不良反應(yīng)。

3 討論

目前，小梁切除術(shù)是最常用的抗青光眼手術(shù)方式，其療效取決于濾過(guò)泡的形態(tài)和功能，理想狀況下的濾過(guò)手術(shù)是制造濾過(guò)通道將房水經(jīng)由鞏膜切口引流至結(jié)膜下形成功能性濾過(guò)泡，從而達(dá)到持續(xù)降眼壓的作用。術(shù)后濾過(guò)通道的瘢痕化是手術(shù)失敗的主要原因，而青光眼濾過(guò)術(shù)后炎癥反應(yīng)、成纖維細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度表達(dá)、新生血管形成均與濾過(guò)通道瘢痕化有關(guān)[10]。

青光眼術(shù)后濾過(guò)通道的愈合過(guò)程主要經(jīng)過(guò)四個(gè)時(shí)期，即凝血塊形成期、炎癥反應(yīng)期、增殖期和重塑期[11]。濾過(guò)手術(shù)后眼前段組織受到創(chuàng)傷，血小板激活后立即在損傷部位聚集，起到凝血作用。同時(shí)，一些炎癥介質(zhì)釋放后能夠改變血管通透性、擴(kuò)張血管及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。隨后纖維細(xì)胞在傷口聚集，形成由疏松結(jié)締組織組成的細(xì)胞外基質(zhì)，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖最終形成成熟的血管床。新形成的結(jié)締組織與血管結(jié)合形成早期的肉芽組織[12-13]。在傷口愈合后期，肉芽組織進(jìn)一步纖維化形成瘢痕組織。

針對(duì)濾過(guò)通道瘢痕化的調(diào)控，目前臨床常用的抗代謝藥物是絲裂霉素C和5-FU，它們主要是通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的增殖活性來(lái)抑制瘢痕形成。在濾過(guò)術(shù)后創(chuàng)傷愈合初始階段，活化的血小板能夠釋放VEGF，其生物學(xué)功能包括增加血管的通透性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的生成[14-15]。VEGF成員包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)。在VEGF-A的亞型中，VEGF-A165、VEGF-A121具有影響血管生長(zhǎng)的作用，VEGF-A189可能與纖維化有關(guān)[16]。因此，VEGF可能成為青光眼濾過(guò)術(shù)后瘢痕化的治療靶點(diǎn)。一些臨床研究也對(duì)抗VEGF抑制濾過(guò)通道瘢痕化的療效進(jìn)行了報(bào)道。Chua等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的隨機(jī)前瞻性研究，39例(43眼)青光眼患者被隨機(jī)分為對(duì)照組(術(shù)畢結(jié)膜下注射貝伐單抗)和實(shí)驗(yàn)組(術(shù)畢結(jié)膜下注射貝伐單抗聯(lián)合5-FU濕敷)，結(jié)果顯示隨訪至18個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組濾過(guò)泡中央?yún)^(qū)無(wú)血管比例為47.4%，對(duì)照組則為21.1%，而2組術(shù)后濾過(guò)泡形態(tài)、眼壓、5-FU注射次數(shù)的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Zhang等[18]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究，將36例開角型青光眼患者(36眼)隨機(jī)分為康柏西普組和5-FU組，2組患者分別于術(shù)后第5天結(jié)膜下注射康柏西普(0.2 mL)和5-FU(0.2 mL)，結(jié)果顯示術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月康柏西普組平均眼壓較5-FU組低，術(shù)后1d、1周及1個(gè)月康柏西普組濾過(guò)泡充血程度較5-FU組輕，2組濾過(guò)泡范圍、高度及并發(fā)癥的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

康柏西普(Conbercept)是我國(guó)自主研發(fā)的抗VEGF藥物。它是人VEGF受體1(VEGFR1)的免疫球蛋白樣區(qū)域2和VEGF受體2(VEGFR2)的免疫球蛋白樣區(qū)域3、4，與人免疫球蛋白FC片段融合而成，可以同時(shí)作用于VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子(PLGF)，具有較強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)[19]。康柏西普眼用注射液目前已被批準(zhǔn)用于年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管(pmCNV)、糖尿病性黃斑水腫(DME)的治療。因此，本研究旨在通過(guò)探討青光眼濾過(guò)手術(shù)結(jié)束時(shí)球結(jié)膜下注射康柏西普眼用注射液抑制濾過(guò)通道瘢痕化的安全性和有效性。

在本研究中，研究組及對(duì)照組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)眼壓較術(shù)前均顯著降低，術(shù)后短期內(nèi)2組眼壓保持在相當(dāng)水平，而在術(shù)后6、12個(gè)月時(shí)研究組眼壓與對(duì)照組相比，能維持在更低水平。研究組術(shù)后12個(gè)月形成功能性濾過(guò)泡的人數(shù)要多于對(duì)照組，但2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于術(shù)后濾過(guò)泡的形態(tài)，研究組和對(duì)照組濾過(guò)泡垂直隆起高度、水平范圍、血管充血程度三個(gè)指標(biāo)隨著時(shí)間的推移均呈下降趨勢(shì)，研究組在術(shù)后1、3、6及12個(gè)月濾過(guò)泡垂直隆起的高度以及在術(shù)后1周、6及12個(gè)月濾過(guò)泡水平范圍大于對(duì)照組。本研究2組濾過(guò)泡充血程度無(wú)明顯差異，可能與以下因素相關(guān)：①術(shù)前長(zhǎng)時(shí)間使用多種降眼壓藥物，像腎上腺受體激動(dòng)劑、前列腺素類降眼壓藥物能加重術(shù)后炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致濾過(guò)泡充血程度增加[20-21]；②術(shù)后糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間過(guò)短，本研究術(shù)后給予妥布霉素地塞米松滴眼液2周后逐漸減量，4周后停藥，可能導(dǎo)致濾過(guò)泡充血程度重、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；③抗VEGF藥物球結(jié)膜下注射后在結(jié)膜下代謝快、作用時(shí)間偏短，對(duì)新生血管的抑制作用有限。盡管2組濾過(guò)泡充血程度差異不大，但研究組濾過(guò)泡垂直隆起高度和水平范圍要優(yōu)于對(duì)照組，這種優(yōu)勢(shì)在手術(shù)6個(gè)月后更加顯著。2組患者術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥包括結(jié)膜傷口漏、角膜上皮損傷、前房出血、淺前房和濾過(guò)道內(nèi)口阻塞，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究組與對(duì)照組術(shù)后并發(fā)癥無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明其使用是安全的。