陳文山，徐平，劉洋，葛迎輝，姬勁銳，劉恒亮

（鄭州人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科二病區(qū)，河南 鄭州 450000）

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是其主要的死亡原因，因此有效防治尤為重要［1］。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是由于冠脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊破潰，繼發(fā)血栓形成引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全閉塞所致的急性心肌缺血綜合征［2］。研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化是血管炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥貫穿斑塊發(fā)生、演變及破潰的全過(guò)程［3］。因此積極尋找特異性強(qiáng)，敏感度高的炎癥標(biāo)志物，對(duì)早期精準(zhǔn)的危險(xiǎn)分層、預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)臨床用藥、是否需要溶栓或急診介入治療等具有重要的意義，同時(shí)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。近年研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2）具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并通過(guò)一系列反應(yīng)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定或者破潰而誘發(fā)ACS，是一種新型的炎癥標(biāo)志物［4］。研究表明高敏C 反應(yīng)蛋白（highly sensitive C reactive protein,hs-CRP）水平升高可加快動(dòng)脈硬化進(jìn)程，增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［5］。但如何提高早期預(yù)測(cè)ACS 患者主要不良心臟事件（major adverse cardiovascular events,MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性報(bào)道較少，本研究旨在探討ACS 患者血漿Lp-PLA2 及hs-CRP 表達(dá)水平及對(duì)近期MACE 評(píng)估價(jià)值，為臨床提供指參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2019 年5 月在鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科、心臟重癥監(jiān)護(hù)室收治住院并經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影確診的ACS 患者120 例，同時(shí)按性別、年齡相匹配選取同期住院行冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常者（冠狀動(dòng)脈或其主要分支內(nèi)徑狹窄<50%）60例為對(duì)照組。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①冠心病的診斷均通過(guò)入院行冠脈造影檢查結(jié)果確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)為至少1 支心外膜冠狀動(dòng)脈或其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%，其中按臨床癥狀的嚴(yán)重程度分為ACS 和SAP 且符合ACC/AHA 診斷指南［6］；②所有入選ACS 患者根據(jù)全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（GRACE）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性心肌梗死病史、嚴(yán)重心力衰竭病史、嚴(yán)重心臟瓣膜病、重癥心肌炎等；②嚴(yán)重肝腎功能不全病史；③近期嚴(yán)重感染性疾病、全身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；④預(yù)期壽命短于1 年者；⑤惡性腫瘤；⑥入院前長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物及激素替代治療。

1.2 研究方法

1.2.1 入院臨床資料采集及生化指標(biāo)的測(cè)定 記錄患者年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病病史及血生化指標(biāo)等。采集清晨空腹8 h 以上的受試者肘靜脈血，檢測(cè)血漿Lp-PLA2 水平、空腹血糖（Glu）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、hs-CRP 等。Lp-PLA2 采用酶聯(lián)吸附試驗(yàn)法測(cè)定，hs-CRP 采用乳膠免疫比濁法測(cè)定，其他生化指標(biāo)采用日立7600-120 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1.2.2 分組 本研究共入選ACS 患者120 例，其中ST 段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction,STEMI）42 例，非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI）30例，不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris,UAP）48 例，對(duì)照組60 例，另外根據(jù)GRACE 評(píng)分將ACS 組分為：高危組（>140 分）34 例，中危組（109～140 分）48 例，低危組（<108 分）38 例。

1.2.3 隨訪(fǎng) 通過(guò)專(zhuān)人隨訪(fǎng)入選患者出院后6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的MACE，包括復(fù)發(fā)心絞痛、心力衰竭、惡性心律失常及冠心病死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布及方差齊性的組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布和/或方差齊性采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。兩參數(shù)之間的相關(guān)性采用Spearman 直線(xiàn)相關(guān)分析，Logistic 回歸分析評(píng)價(jià)變量與MACE 的相關(guān)性，GRACE 評(píng)分及炎癥指標(biāo)對(duì)患者近期MACE 的預(yù)測(cè)效能應(yīng)用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC 曲線(xiàn)）下面積（AUC）進(jìn)行比較。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACS 各亞組與對(duì)照組一般資料比較

ACS 組中各亞組（STEMI 組、NSTEMI 組、UAP 組）組間及與對(duì)照組比較，在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、體重指數(shù)（body mass index，BMI）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中各亞組間在hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 ACS 各亞組與對(duì)照組一般資料比較

2.2 ACS 亞組患者h(yuǎn)s-CRP 與Lp-PLA2 相關(guān)性

在A(yíng)CS 亞組患者中hs-CRP 與Lp-PLA2 的相關(guān)系數(shù)r為0.793，P<0.05。提示Lp-PLA2 水平和hs-CRP 水平呈正相關(guān)，為同等重要的炎性標(biāo)志物，有助CHD 的危險(xiǎn)分層。

2.3 不同GRACE 評(píng)分組與對(duì)照組一般資料比較

不同GRACE 評(píng)分組與對(duì)照組比較，在性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、BMI 方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；而在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中不同GRACE 評(píng)分組間在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 hs-CRP、Lp-PLA2 水平與GRACE 評(píng)分的關(guān)系

隨著GRACE 評(píng)分的增加，血漿hs-CRP、Lp-PLA2 水平均有不同程度增加，呈顯著正相關(guān)（r=0.173、0.280,P=0.001、0.034）。表明hs-CRP、Lp-PLA2 水平與冠脈缺血程度有關(guān)，影響患者預(yù)后。

2.5 隨訪(fǎng)6 個(gè)月后不同GRACE 評(píng)分組MACE 發(fā)生情況比較

通過(guò)6 個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)GRACE 高危組MACE 發(fā)生率較GRACE 低危組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.192,P=0.004）；其中MACE 發(fā)生組Lp-PLA2、hs-CRP 分別較MACE 未發(fā)生組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=13.154,P<0.001;t=2.533,P=0.013）。見(jiàn)表3。

2.6 隨訪(fǎng)6 個(gè)月時(shí)MACE 發(fā)生的Logistic 回歸分析

MACE 發(fā)生的單因素Logistic 回歸分析：BMI、LDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 是MACE 發(fā)生的相關(guān)因素（P均<0.05）；多因素Logistic 回歸分析：以是否發(fā)生MACE 為因變量，結(jié)果示：hs-CRP、Lp-PLA2 水平升高是MACE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表2 不同GRACE 評(píng)分組與對(duì)照組一般資料比較

表3 隨訪(fǎng)6 個(gè)月后不同GRACE 評(píng)分組MACE 發(fā)生情況比較 (n=120)

表4 主要不良心血管事件的Logistic 回歸分析

3 討論

研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾?。?］，為血管壁長(zhǎng)期慢性復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等激活，產(chǎn)生大量炎癥因子，降解結(jié)締組織基質(zhì)蛋白，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞衰老、凋亡，造成斑塊不穩(wěn)定，因此任何加重炎癥反應(yīng)的因素都可誘發(fā)ACS［8］。ACS 是常見(jiàn)的急危重癥，嚴(yán)重威脅著患者生命健康，由于其死亡率高、病情進(jìn)展迅速，早期精準(zhǔn)的危險(xiǎn)分層有助于指導(dǎo)臨床干預(yù)措施，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響。目前GRACE 評(píng)分是全球公認(rèn)的預(yù)測(cè)ACS 患者危險(xiǎn)分層及預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)之一，雖廣泛采用，但其存在不足之處。①GRACE 評(píng)分主要依賴(lài)患者年齡、血壓、心率、心功能、心電圖、臨床癥狀等指標(biāo)，有助于早期風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，但對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)作用受限；②GRACE 評(píng)分系統(tǒng)中僅有肌酐、心肌酶生化指標(biāo)，對(duì)于兩項(xiàng)缺失的患者，評(píng)估精準(zhǔn)度不高，另外未納入評(píng)估心肌損傷更敏感的肌鈣蛋白，對(duì)心肌梗死之外的ACS患者預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值有限；③GRACE 評(píng)分系統(tǒng)中缺乏對(duì)斑塊穩(wěn)定性的識(shí)別，預(yù)后判斷不足。因此如何盡快的、有效的識(shí)別ACS 臨床風(fēng)險(xiǎn)具有重要的價(jià)值。

Lp-PLA2 屬磷脂酶超家族成員，是一種特異性血管炎癥標(biāo)志物，由動(dòng)脈硬化斑塊中多種炎性細(xì)胞合 成釋放［9］。約70%～80% 的Lp-PLA2 與LDL-C 結(jié)合，參與其運(yùn)輸、氧化修飾及炎癥反應(yīng)調(diào)控［10］。Lp-PLA2 催化氧化型低密度脂蛋白（氧化型低密度脂蛋白氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）生成溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidylcholine,lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxidized free fatty acids,oxFA），損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)多種炎癥因子生成，加重炎癥應(yīng)激反應(yīng)［11］。有研究將動(dòng)脈粥樣硬化斑塊按病變形態(tài)分類(lèi)發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 在薄纖維帽、壞死脂質(zhì)成分多、破裂斑塊中大量表達(dá)，而在穩(wěn)定斑塊中表達(dá)較少，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破潰密切相關(guān)，對(duì)ACS 可能有診斷價(jià)值［12］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS各亞組間級(jí)與對(duì)照組在hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），不同GRACE 評(píng)分組間及對(duì)照組在LADL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）提示Lp-PLA2 在A(yíng)CS發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而且一定程度上反映冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重程度?；ǚf等［13］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與心血管病事件發(fā)生率相關(guān)，可預(yù)測(cè)冠心病患者的病死率。本研究通過(guò)6 個(gè)月隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)GRACE高危組MACE 發(fā)生率較GRACE 低危組升高（P<0.05），其中MACE 發(fā)生組Lp-PLA2 較MACE 未發(fā)生組升高（P<0.01），對(duì)心源性死亡及心絞發(fā)作有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可用于A(yíng)CS 患者預(yù)后評(píng)估及預(yù)測(cè)MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與牛丹丹等［14］研究一致。

hs-CRP 是一種在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的急性時(shí)相蛋白，其水平高低與心臟事件發(fā)生相關(guān)，是目前確定有助于冠心病的危險(xiǎn)分層指標(biāo)之一［15-16］。本研究發(fā)現(xiàn)ACS 各亞組在TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），其中各亞組間在hs-CRP、Lp-PLA2 比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），同時(shí)相關(guān)性分析示hs-CRP、Lp-PLA2 呈正相關(guān)關(guān)系，提示兩者均為重要的炎癥標(biāo)志物，可用于冠心病危險(xiǎn)分層。另外本研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者血漿hs-CRP、Lp-PLA2 水平的隨GRACE 評(píng)分增加，呈逐漸增高趨勢(shì)，且具有相關(guān)性，因此早期監(jiān)測(cè)血清hs-CR 和Lp-PLA2 水平有助于評(píng)估ACS 早期斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)近期心血管事件有預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上，Lp-PLA2、hs-CRP 對(duì)近期MACE 有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此檢測(cè)hs-CRP、Lp-PLA2 水平聯(lián)合GRACE 評(píng)分能更精準(zhǔn)的對(duì)ACS 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，提供個(gè)性化治療，降低死亡率具有重要臨床意義。但本研究研究時(shí)間相對(duì)較短且樣本量不足，結(jié)論有待于大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。