張亞同 車寧 朱翊 李錚 李鴻升 胡欣

摘 要 目的：比較利伐沙班與依諾肝素用于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的療效與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Clinical Trials、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集利伐沙班對比依諾肝素的臨床試驗(yàn)或觀察性研究，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年4月。篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)后，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚分析。結(jié)果：共納入5項(xiàng)觀察性單中心隊(duì)列研究，其中4項(xiàng)為回顧性隊(duì)列研究、1項(xiàng)為前瞻性隊(duì)列研究;共計(jì)997例患者，其中625例接受依諾肝素治療、372例接受利伐沙班治療。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者隨訪3個(gè)月時(shí)[RR=0.91，95%CI（0.50，1.66），P=0.760]、隨訪6個(gè)月時(shí)[RR=0.53，95%CI（0.24，1.15），P=0.106]靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)率及隨訪3個(gè)月時(shí)[RR=1.22，95%CI（0.66，2.25），P=0.530]、隨訪6個(gè)月時(shí)[RR=1.30，95%CI（0.73，2.33），P=0.368]大出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示，上述Meta分析結(jié)果較穩(wěn)健;發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)論：利伐沙班用于惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的療效和安全性與依諾肝素相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 利伐沙班;依諾肝素;惡性腫瘤;靜脈血栓栓塞癥;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the efficacy and safety of rivaroxaban versus enoxaparin in the treatment of malignant tumor complicated with venous thromboembolism （VTE）， and to provide evidence-based reference to the clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Clinical Trials， CNKI， CBM and VIP， clinical trials or observational studies about rivaroxaban versus enoxaparin were collected during the inception to Apr. 2020. After literature screening and data extraction， the quality of included literatures were evaluated by Newcastle Ottawa scale; Stata 15.0 software was used to conduct Meta-analysis， sensitivity analysis and publication bias analysis. RESULTS： A total of 5 observational clinical cohort studies were retrieved， including 4 retrospective cohort studies and one prospective cohort study. Totally 997 patients were included， among which 625 patients received enoxaparin and 372 patients received rivaroxaban. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in recurrence rate of VTE at 3 months follow-up [RR=0.91，95%CI （0.50，1.66），P=0.760] and 6 months follow-up [RR=0.53，95%CI（0.24，1.15），P=0.106] as well as the incidence of massive hemorrhage at 3 months follow-up [RR=1.22 ，95%CI（0.66，2.25），P=0.530] and 6 months follow-up [RR=1.30，95%CI（0.73，2.33），P=0.368]. The results of sensitivity analysis showed that the results of above Meta-analysis were stable; the results of publication bias analysis showed that there was less possibility of publication bias in this study. CONCLUSIONS： Rivaroxaban is as effective and safe as enoxaparin in the treatment of malignant tumor with VTE.

KEYWORDS? ?Rivaroxaban; Enoxaparin; Malignant cancer; Venous thromboembolism; Efficacy; Safety; Meta-analysis

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是一種常見的腫瘤合并癥。約10%～20%的VTE患者患有活動性腫瘤或有腫瘤病史[1]。在腫瘤合并VTE患者的預(yù)防和治療中，證據(jù)級別最高、研究最充分的是各種低分子量肝素（LMWH）[2]。LMWH是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，主要包括依諾肝素鈉、那屈肝素鈣、達(dá)肝素鈉和亭扎肝素等[3]，其中依諾肝素的臨床證據(jù)最多、獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證最全[4]，但對于惡性腫瘤合并VTE患者特別是門診就診的惡性腫瘤合并VTE患者可能更傾向于選擇口服抗凝藥而非每日注射LMWH。既往口服抗凝藥僅有華法林，而直接口服抗凝藥（DOAC）的上市為腫瘤合并VTE患者提供了新的選擇[5]。DOAC主要有達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等，其中利伐沙班是國內(nèi)上市最早的直接因子Xa抑制劑，對一、二級血栓預(yù)防有效[6]。Khorana等[7]研究發(fā)現(xiàn)，相對于安慰劑，利伐沙班可顯著降低高危門診惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生率，同時(shí)不增加大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然既往有研究比較了利伐沙班與依諾肝素用于惡性腫瘤合并VTE患者的療效，但這些研究的樣本量較小，且結(jié)論存在爭議[4-5，8]?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析的方法比較了利伐沙班與依諾肝素用于惡性腫瘤合并VTE的療效和安全性，旨在為明確利伐沙班在惡性腫瘤合并VTE患者中的預(yù)防和治療地位及其臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或觀察性研究;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 惡性腫瘤合并VTE患者?；颊吣挲g≥18歲;惡性腫瘤診斷明確;隨訪時(shí)間超過3個(gè)月;性別不限。排除妊娠期及哺乳期婦女、合并潛在的凝血或出血性疾病者、同時(shí)應(yīng)用依諾肝素和利伐沙班外的其它抗凝藥治療者。

1.1.3 干預(yù)措施 利伐沙班對比依諾肝素;利伐沙班、依諾肝素的使用時(shí)間≥75%隨訪時(shí)間。利伐沙班、依諾肝素的應(yīng)用均符合相關(guān)指南[9]的要求。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①VTE復(fù)發(fā)率（rVTE）;②大出血發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實(shí)驗(yàn);②非中英文研究;③綜述、個(gè)案;④社論;⑤僅有摘要的文獻(xiàn)、會議論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本研究遵循PRISMA聲明檢索文獻(xiàn)[10]。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Clinical Trials、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“Rivaxaban”“Enoxaparin”“Neoplasm”，中文檢索詞為“利伐沙班”“依諾肝素”“腫瘤”。同時(shí)，查閱文獻(xiàn)的引文目錄，以避免漏檢符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年4月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過討論或由第3名研究者協(xié)助解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、國家、腫瘤類型、患者例數(shù)、年齡、患者特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，主要包括：研究對象選擇（暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露的確定、研究開始前沒有研究對象發(fā)生結(jié)局事件，共4分）、組間可比性（隊(duì)列間可比性、混雜因素，共2分）、結(jié)果測量（結(jié)局評價(jià)的充分性、隨訪時(shí)間是否充分、隨訪的完整性，共3分），評分范圍為0～9分，其中≥8分為高質(zhì)量、6～7分為中等質(zhì)量、≤5分為低質(zhì)量[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用Q檢驗(yàn)和I 2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1、I 2<50%，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 15.0軟件的“Metaif ”命令進(jìn)行敏感性分析以評價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性;采用倒漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)27篇;經(jīng)閱讀題目、摘要，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入5篇文獻(xiàn)[8，12-15]。5篇均為觀察性單中心隊(duì)列研究[8，12-15]，其中4篇為回顧性隊(duì)列研究、1篇為前瞻性隊(duì)列研究[8，12-15];共計(jì)997例患者，其中625例接受依諾肝素治療、372例接受利伐沙班治療。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

1項(xiàng)研究[15]的NOS評分為9分，為高質(zhì)量;4項(xiàng)研究的NOS評分為6～7分[8，12-14]，為中等質(zhì)量，其中1項(xiàng)研究的NOS評分為6分[8]，詳見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 rVTE 5項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪3個(gè)月時(shí)的rVTE[8，12-15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.136，I 2=42.9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，隨訪3個(gè)月時(shí)兩組患者的rVTE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91，95%CI（0.50，1.66），P=0.760]。4項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪6個(gè)月時(shí)的rVTE[12-15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.421，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月時(shí)兩組患者的rVTE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53，95%CI（0.24，1.15），P=0.106]，詳見圖2。

2.3.2 大出血發(fā)生率 5項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪3個(gè)月時(shí)的大出血發(fā)生率[8，12-15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.479，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，隨訪3個(gè)月時(shí)兩組患者的大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22，95%CI（0.66，2.25），P=0.530]。4項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪6個(gè)月時(shí)的大出血發(fā)生率[12-15]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.910，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月時(shí)兩組患者的大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.30，95%CI（0.73，2.33），P=0.368]，詳見圖3。

2.4 敏感性分析

采用Stata 15.0軟件中的“Metainf ”命令，以rVTE為指標(biāo)，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示后未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，所得結(jié)果較穩(wěn)健。以大出血發(fā)生率為指標(biāo)同法進(jìn)行敏感性分析，在逐一剔除文獻(xiàn)后未發(fā)現(xiàn)顯著性差異，所得結(jié)果較穩(wěn)健，詳見圖4。

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別以rVTE、大出血發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果，各研究散點(diǎn)均分布在倒漏斗圖范圍內(nèi)，分布基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖5。

3 討論

VTE是惡性腫瘤患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是其重要的死亡原因[16]。惡性腫瘤患者預(yù)防VTE的首選治療藥物為LMWH，但該藥須皮下注射，存在用藥不方便的缺點(diǎn);另一個(gè)可選擇的藥物為口服華法林，但該藥存在個(gè)體差異大等不足[2]。因此，個(gè)體差異小、應(yīng)用方便的Xa因子抑制劑利伐沙班成為了惡性腫瘤合并VTE患者的重要選擇[17]。近年來，雖然有研究對DOAC用于惡性腫瘤合并VTE的治療效果進(jìn)行了觀察，但這些研究大多未描述DOAC的具體種類[18-19]，加之利伐沙班和依諾肝素在VTE預(yù)防領(lǐng)域中的研究較多、應(yīng)用較廣，故本研究選擇這兩種藥物進(jìn)行比較。此外，雖然有研究對利伐沙班與依諾肝素預(yù)防惡性腫瘤合并VTE的作用進(jìn)行了Meta分析[20-21]，但該研究中未納入最近發(fā)表的臨床研究[12-13]，且在納入的研究中，依諾肝素組患者實(shí)際是先使用依諾肝素后再進(jìn)行華法林治療，也未能描述患者的隨訪時(shí)間[20]。為此，本研究在檢索新文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對利伐沙班與依諾肝素的療效與安全性進(jìn)行了比較。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用利伐沙班與依諾肝素的惡性腫瘤合并VTE患者的rVTE、大出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示，以rVTE和大出血發(fā)生率為指標(biāo)時(shí)，剔除前后比較無顯著性差異，結(jié)果較穩(wěn)健。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

綜上所述，利伐沙班用于惡性腫瘤合并VTE患者的療效與安全性與依諾肝素相當(dāng)，該結(jié)果可為不能堅(jiān)持皮下給藥的患者提供一種新的治療選擇。本研究的局限性包括：（1）納入文獻(xiàn)較少，僅有5項(xiàng)研究，且樣本量不大，因此對本研究所得結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎解讀;（2）本研究未區(qū)分所有惡性腫瘤類型及具體階段，加之樣本量有限，故未進(jìn)行亞組分析，這可能會影響結(jié)果的可靠性;（3）納入的5項(xiàng)研究均為觀察性研究，且利伐沙班和依諾肝素的用藥療程、用藥依從性、個(gè)體差異等均有不同，可能會導(dǎo)致結(jié)果偏倚;（4）納入指標(biāo)少。故此結(jié)論尚需更多大樣本、多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2020-07-24 修回日期：2021-01-11）

（編輯：陳 宏）