盧慧穎 王天陽 王浩澤 周婕

摘 要 目的：研究芹菜素聯(lián)合其它藥物在疾病治療中的藥理作用及機制。方法：以“芹菜素”“抗腫瘤”“抗菌”“抗氧化損傷”“作用機制”“聯(lián)合應用”“Apigenin”“Anti-tumor”“Anti-bacterial”“Anti-oxidative”“Mechanisms”“Combined application”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年12月發(fā)表的相關文獻，對芹菜素聯(lián)合其它藥物在疾病治療中的藥理作用及機制的進行總結。結果與結論：芹菜素具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗氧化損傷等藥理活性。隨著對該成分研究的深入，其在聯(lián)合用藥中的優(yōu)勢也逐漸顯現(xiàn)。在與生物制品、經(jīng)典化療藥物、中藥活性成分、抗菌藥物等聯(lián)用時，其可以通過促進細胞凋亡、促進細胞周期阻滯、抑制細胞遷移、改變代謝酶活性等途徑來發(fā)揮對惡性腫瘤、細菌感染、高血壓、缺血再灌注等疾病的治療作用，并能顯著增強后用藥物的治療效果、降低毒副作用、減少用藥劑量，具有良好的應用前景。但目前對API聯(lián)合用藥的作用機制尚不明確，有關聯(lián)合用藥中劑量的調(diào)整、給藥方案的改善等方面的研究較少，且相關文獻多集中于細胞與動物研究，缺少臨床方面的試驗驗證。因此，應進一步加深對API聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化、創(chuàng)新及臨床應用的研究，以充分發(fā)揮API聯(lián)合用藥在疾病治療中的優(yōu)勢，為臨床治療提供安全有效的用藥新方案。

關鍵詞 芹菜素;抗腫瘤;抗菌;抗氧化損傷;作用機制;聯(lián)合應用

芹菜素（Apigenin，API）又稱芹黃素、洋芹素，是一種黃酮類化合物，化學名稱為4，5，7-三羥基黃酮，分子式為C15H10O5，廣泛分布在芹菜、歐芹和洋甘菊等植物中[1]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，API具有抗抑郁、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗損傷、抗衰老、抗肥胖等多種藥理作用，是一種療效多樣、安全低毒的天然活性成分[2-9]。

聯(lián)合用藥是指為了達到治療目的而采用的兩種或兩種以上藥物同時或先后應用，其目的主要是為了發(fā)揮藥物的協(xié)同治療作用以提高療效、延遲或減少耐藥性的發(fā)生、減少個別藥物的劑量，從而降低不良反應發(fā)生風險[10]。隨著現(xiàn)代分子生物學與藥理學技術的進步，API廣泛的生物活性逐漸被研究證實，多通路、多途徑的作用機制是API治療疾病的一大優(yōu)勢，當其與多種治療作用不同的藥物聯(lián)用時，不易發(fā)生競爭性抑制，在維持原有作用效果的基礎上可減少用藥劑量、延緩機體耐受發(fā)生、減輕患者不良反應、滿足臨床高效安全用藥的需求。因此，本文以“芹菜素”“抗腫瘤”“抗菌”“抗氧化損傷”“作用機制”“聯(lián)合應用”“Apigenin”“Anti-tumor”“Anti-bacterial”“Anti-oxidative”“Mechanisms”“Combined application”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月-2019年12月發(fā)表的相關文獻，就API聯(lián)合用藥的相關研究進行整理、分析，為臨床治療提供安全有效的用藥新方案。

1 抗腫瘤作用

1.1 與生物制品聯(lián)用

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）是腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員之一，能通過與特異性受體結合來誘導腫瘤細胞和惡性轉化細胞發(fā)生凋亡，對腫瘤細胞具有選擇性的殺傷作用，而對正常細胞毒性較低，是治療腫瘤的潛在新型藥物[11]。然而有研究表明，大多數(shù)腫瘤細胞對TRAIL誘導的凋亡并不敏感，如肝癌、結腸癌等腫瘤細胞[12]。唐愛瓊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，API（20 μmol/L）與TRAIL（20 ng/mL）聯(lián)用時，人卵巢癌CoC1細胞的凋亡率為（69.50±4.65）%，為二者單用凋亡率之和的4.05倍;在此過程中，API能通過抑制核因子κB抑制蛋白（IκBα）磷酸化和核因子κB（NF-κB）活性來調(diào)節(jié)細胞凋亡相關基因的轉錄，從而顯著增強TRAIL對CoC1細胞的殺傷作用。劉杰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，API（20 μmol/L）與 TRAIL（20 ng/mL）聯(lián)用后，人宮頸癌HeLa細胞凋亡率為（59.87±4.20）%，為同等劑量下兩藥單用時細胞凋亡率之和的5.8倍;其機制為促進c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化和活性氧（ROS）生成，上調(diào)JNK信號通路下游凋亡相關調(diào)控蛋白[如胱天蛋白酶3（Caspase-3）]的表達，誘導ROS堆積，引起細胞損傷，從而促進TRAIL誘導的HeLa細胞凋亡[15]。蔣迪[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)20 μmol/L API預處理后，TRAIL對人胃癌BGC-823細胞活性的抑制作用明顯增強，且兩者（API 20 μmol/L+TRAIL 100 ng/mL）聯(lián)用后，BGC-823細胞的凋亡率是兩藥單用時細胞凋亡率之和的3.4倍;其機制是API可通過消耗BGC-823細胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶，上調(diào)TRAIL受體DR5表達，隨后DR5通過其死亡結構域與TRAIL結合以誘導細胞凋亡，從而增強TRAIL對BGC-823細胞的殺傷作用。Apo2配體（Apo2L）/TRAIL也是TNF家族中的一種細胞因子，Oishi等[17]同樣發(fā)現(xiàn)，API可通過結合并抑制腺嘌呤核苷酸轉運蛋白2上調(diào)DR5活性，增加Apo2L/TRAIL誘導的細胞凋亡。Horinaka等[18]研究表明，API還能與TRAIL聯(lián)合誘導人淋巴細胞白血病Jurkat細胞、人前列腺癌DU145細胞和人結腸癌DLD-1細胞的調(diào)亡，其機制是通過誘導B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）與其他蛋白相互作用的結構域發(fā)生裂解，并激活Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10，從而增強TRAIL的抑制效果。

西妥昔單抗（CET）是一種針對細胞表面表皮生長因子受體（EGFR）的單克隆抗體，對多種腫瘤具有良好的治療效果，如非小細胞肺癌[19]、結直腸癌[20]等。Hu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，API（50 μmol/L）與CET（0.25 mg/mL）聯(lián)用可顯著提高人鼻咽癌HONE1、CNE2細胞中Bax/Bcl-2比值與已切割的胱天蛋白酶3（Cleaved-caspase-3）的含量，下調(diào)細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表達，增加G2/M期的細胞占比，抑制EGFR磷酸化，促進CET對EGFR的抑制作用，下調(diào)磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）、磷酸化信號傳導與轉錄激活因子3（p-STAT3）的表達，抑制與細胞增殖相關的Akt/STAT信號通路，最終促進CET誘導的細胞凋亡。

酪絲纈肽（YSV）一種由酪氨酸-絲氨酸-纈氨酸構成的多肽類抗腫瘤制劑。Jin等[22]研究發(fā)現(xiàn)，API（2.7 μg/mL）與YSV（270 μg/mL）聯(lián)用后，人肺腺癌A549細胞的凋亡率為19.6%，分別是API、YSV單用的3.84、1.91倍;其作用機制是上調(diào)促凋亡蛋白Bax、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9以及Caspase的切割底物多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的表達水平，下調(diào)Bcl-2的表達水平，顯著增加G2/M期的細胞比例，并增強了YSV的抗侵襲作用，提示兩者發(fā)揮了協(xié)同促凋亡作用。

N-（4-羥基苯基）維生素甲酰胺（4-HPR）是一類視黃酮類似物，已被證明能夠對肝癌、肺癌、膀胱癌等發(fā)揮治療作用[23-25]。Mohan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，API（50 μmol/L）與 4-HPR（0.5 μmol/L）聯(lián)用能協(xié)同降低人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y、SK-N-BE2、IMR-32細胞的存活率，并可協(xié)同抑制細胞自噬、促進細胞凋亡;其作用機制為下調(diào)自噬誘導蛋白如Bcl-2同源結構域蛋白1（Beclin-1）、Toll樣受體4、髓樣分化因子等，激活參與自噬抑制的p-Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路;下調(diào)NF-κB、Bcl-2表達，上調(diào)Bax、Cleaved-caspase-3、已切割的聚腺苷二磷酸一核糖聚合酶（Cleaved-PARP）含量，促進細胞凋亡。

1.2 與經(jīng)典化療藥聯(lián)用

5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種廣泛應用于臨床的抗腫瘤藥物，其可通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制DNA合成，引起細胞周期阻滯并誘導細胞凋亡，最終抑制腫瘤細胞生長;由于該藥在腫瘤治療中的療效有限，目前臨床上多將5-FU與其它藥物進行聯(lián)合應用。Hu等[27]發(fā)現(xiàn)，API與5-FU聯(lián)用能顯著促進人肝癌SK-Hep-1、BEL-7402細胞進入凋亡早期，且效果遠超單用藥組;其作用機制為二者合用可通過增加肝癌細胞中ROS水平，對抗ROS介導的耐藥性，同時觸發(fā)線粒體凋亡通路，下調(diào)Bcl-2表達，降低線粒體膜電位（MMP），并激活Caspase-3和PARP，從而增強5-FU的細胞毒作用。此外，API還可通過激活線粒體凋亡通路來增強5-FU對人乳腺癌細胞和人頭頸部鱗癌細胞的殺傷作用[28]。Hanaa等[29]對埃利希氏腹水癌模型小鼠開展的研究發(fā)現(xiàn)，API[100 mg/（kg·d）]與5-FU（20 mg/kg）聯(lián)用后不僅能顯著增加Caspase-3、Caspase-9活性和丙二醛（MDA）含量，上調(diào)Beclin-1含量，增加JNK活性，下調(diào)抗凋亡因子髓細胞白血病1表達，從而抑制腫瘤細胞增殖，縮小瘤體體積，減輕組織病理學變化，并顯著降低腫瘤的Ki-67增殖指數(shù)，最終增強5-FU對埃利希氏腹水癌的治療效果。

順鉑是一種具有DNA損傷作用的抗腫瘤藥物，目前已被廣泛用于治療肺癌、卵巢癌和宮頸癌等多種腫瘤[30]。在治療過程中，順鉑單獨使用易導致腫瘤細胞發(fā)生耐藥性，但其交叉耐藥的情況較為少見，因此臨床上常將其與其它藥物聯(lián)用，以減少腫瘤細胞耐藥的發(fā)生、發(fā)展[31]。朱鴻武等[32]研究發(fā)現(xiàn)，API（10 μmol/L）與順鉑（0.2 μg/mL）聯(lián)用可協(xié)同促進人食管鱗癌TE-1細胞凋亡，并下調(diào)應激保護蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的表達，從而減弱該細胞抗凋亡、抗應激的能力，增強腫瘤細胞對順鉑的敏感性。Erdogan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，API（15 μmol/L）與順鉑（7.5 μmol/L）聯(lián)用能顯著增強順鉑對人前列腺癌CD44+Pca干細胞的毒性，并有一定的促凋亡作用，可使順鉑的半數(shù)抑制濃度從7.5 μmol/L降至2.2 μmol/L;此外，兩藥聯(lián)用后還可顯著提高細胞中Caspase-8、凋亡蛋白酶激活因子1和p53的mRNA表達量，降低Bcl-2的表達水平，抑制磷脂酰肌醇3-激酶和Akt的磷酸化，下調(diào)癌前基因sharpin和凋亡抑制蛋白Survivin以及NF-κB的表達，并通過上調(diào)p21和Cyclin，抑制細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK-2）、CDK-4、CDK-6的表達，最終抑制腫瘤細胞的生長;與此同時，二者還可通過抑制Akt信號通路、下調(diào)上皮-間質轉化（EMT）相關蛋白Snail的表達而增強順鉑對細胞遷移能力的抑制作用。

紫杉醇是一種萜類化合物，可通過穩(wěn)定微管、阻止其解聚，抑制腫瘤細胞的分裂與增殖來發(fā)揮抗腫瘤作用[34]。然而臨床研究顯示，紫杉醇存在較為嚴重的不良反應（如過敏、骨髓抑制等）而影響患者預后，故亟需對紫杉醇的減毒方案進行研究[35]。Xu等[36]研究發(fā)現(xiàn)，單用紫杉醇（10 nmol/L）僅可使人宮頸癌HeLa細胞的存活率下降24%，而紫杉醇（4 nmol/L）與API（15 μmol/L）聯(lián)用后，該細胞的存活率下降了50%;主要原因是API可通過抑制超氧化物歧化酶（SOD）活性，促進ROS介導的Caspase-2裂解和MMP去極化，從而協(xié)同了紫杉醇誘導的細胞凋亡作用;此外，在此協(xié)同效應中，紫杉醇的使用劑量明顯減少，提示API的聯(lián)用可一定程度地減輕紫杉醇的毒性反應。

環(huán)氧合酶2（COX-2）是一種在炎癥、腫瘤中呈高表達的蛋白，是治療結腸癌的重要靶點，其抑制劑阿司匹林目前已成為防治結腸癌的重要藥物[37-38]。劉斌等[39]研究發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L的API即可將阿司匹林對人結腸癌HT-29、HCT-7和Moser細胞的抑制率再提高20%～40%，顯著增強阿司匹林的療效;其作用機制是API協(xié)同阿司匹林抑制了TNF-α誘導的IκBα降解，從而抑制NF-κB入核，減少其下游基因COX-2表達，最終抑制結腸癌細胞的增殖。

吉西他濱（GEM）是一種嘧啶類抗代謝化療藥物，可通過抑制DNA合成而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[40]。Lee等[41]研究發(fā)現(xiàn)，API（30 mmol/L）與GEM（0.5或2 μmol/L）聯(lián)用后，可顯著誘導人胰腺癌MiaPaCa-2、AsPC-1細胞凋亡，其凋亡率遠高于GEM單用組;其機制為API可通過抑制Akt、NF-κB活化，下調(diào)Bcl-2表達并過表達Bax，從而增強了GEM對腫瘤細胞的殺傷作用。

阿霉素（ADM）是細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細胞RNA和DNA的合成，常用于肝癌等惡性腫瘤的治療[42-43]。Gao等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在人肝癌多藥耐藥細胞BEL-7402/ADM中，兩者聯(lián)用可使細胞的耐藥率與胞內(nèi)miR-520b含量上調(diào);API可以通過降低自噬因子ATG7的蛋白水平來增加miR-520b的表達，從而一定程度上恢復BEL-7402/ADM細胞對ADM的敏感性。

環(huán)磷酰胺（CTX）是一種氮芥類衍生物，在體內(nèi)代謝活化生成磷酰胺氮芥，從而干擾細胞DNA復制以發(fā)揮抗腫瘤作用[45]。孫倩[46]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠宮頸癌細胞（U14）荷瘤模型中，與單用CXT組相比，API（100 mg/kg）與CTX（50 mg/kg）聯(lián)用可對小鼠腫瘤組織表現(xiàn)出明顯的協(xié)同殺傷作用，并能顯著增加小鼠的體質量，減輕CTX引起的毒副作用。

1.3 與中藥活性成分聯(lián)用

Huang等[47]研究發(fā)現(xiàn)，與單用藥組相比，API（10 μmol/L）聯(lián)合白楊素（10 μmol/L）可顯著降低人肝癌HepG2細胞和人乳腺癌MDA-MB-231細胞的存活率，并通過下調(diào)低密度脂蛋白受體相關蛋白6（LRP6）/Wnt/β-聯(lián)蛋白通路中LRP6的表達水平，下調(diào)通路下游分子S相激酶相關蛋白2表達，從而誘導細胞凋亡;此外，聯(lián)合用藥還能顯著下調(diào)MDA-MB-231細胞中EMT相關蛋白基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9、纖連蛋白和Snail的表達，減弱腫瘤細胞的遷移能力;在體內(nèi)試驗中，該團隊發(fā)現(xiàn)除上述機制外，API與白楊素聯(lián)合還可通過下調(diào)Cyclin A、周期素依賴性激酶1/細胞分裂周期蛋白2（CDC2）表達，上調(diào)Cleaved-caspase 3、Caspase-8、Cleaved- PARP蛋白的水平來發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長的作用。

激活雌激素受體β（ER-β）是一種預防結腸癌的重要機制，其主要通過調(diào)控與炎癥、凋亡、細胞周期相關的靶基因表達而抑制結腸癌的發(fā)生、發(fā)展。Yang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，與單用藥組相比，API與柚皮素聯(lián)用能增強小鼠結腸上皮YAMC細胞的ER活化，降低ER-β介導的YAMC細胞生長水平，從而抑制其增殖。

王毅[49]研究發(fā)現(xiàn)，API與羥基蕪花素（HGK）聯(lián)用可表現(xiàn)出協(xié)同增效的抗膠質瘤活性，且API能顯著縮短HGK發(fā)揮最佳藥效的時間。其機制為二者協(xié)同損傷細胞DNA和線粒體，激活TNF-α介導的Casepase活化;此外，API還可增強HGK引起的細胞周期S期阻滯并激活非典型線粒體凋亡通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.4 與其它藥物聯(lián)用

API在藥物聯(lián)用中除起協(xié)同輔助外，還能在其它藥物輔助下發(fā)揮作用。Lee等[50]研究發(fā)現(xiàn)，API（10 μmol/L）與谷氨酰胺抑制劑（5 μmol/L）聯(lián)用后，后者能通過引起嚴重代謝應激、促進API下調(diào)葡萄糖轉運蛋白1、降低糖酵解和戊糖磷酸代謝、抑制腫瘤細胞對葡萄糖的利用來抑制人肺癌H1299、H460細胞的增殖及所需腺苷三磷酸、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的生成，從而增強API的抗腫瘤作用。

2 抗氧化應激損傷作用

現(xiàn)有研究表明，氧化應激反應是高血壓腎損傷發(fā)生、發(fā)展的重要因素[51]。馬春艷等[7]研究發(fā)現(xiàn)，給予自發(fā)性高血壓模型大鼠16 mg/kg大黃素聯(lián)用110 mg/kg API后，兩種方案均可通過提高大鼠腎組織SOD活性、降低MDA含量來對抗高血壓所致的腎氧化損傷，且聯(lián)合用藥組的效果更顯著;此外，兩藥合用也可通過降低腎組織中血管緊張素Ⅱ的含量、緩解腎纖維化而發(fā)揮保護腎臟的作用。

史婷婷等[52]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注損傷模型SD大鼠中，以同劑量（100 mg/kg）的API和銀杏酮酯共同灌胃預處理后，與單獨用藥相比，聯(lián)用組大鼠心臟組織中SOD的含量顯著升高，血漿中MDA、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、肌酸激酶的含量均顯著降低，病理損傷明顯減輕，表明聯(lián)合用藥改善心臟缺血再灌注損傷的效果更佳。

3 抗菌作用

Eumkeb等[53]在對耐頭孢他啶的陰溝腸桿菌（CREC）的耐藥性研究中發(fā)現(xiàn)，API（3 g/mL）與頭孢他啶（3 g/mL）聯(lián)用對該耐藥菌株的部分抑菌濃度指數(shù)為<0.01～<0.07，提示API能顯著逆轉CREC對頭孢菌素的耐藥性;此外該研究還發(fā)現(xiàn)，單用20 g/mL頭孢他啶時，僅有部分細菌出現(xiàn)細胞內(nèi)外膜間隙增寬現(xiàn)象，而兩藥聯(lián)合可使該菌株胞質內(nèi)大量細胞器丟失、細胞壁損傷變形脫落、質膜脫落等，出現(xiàn)明顯的形態(tài)學損傷;聯(lián)合用藥時，API可增強頭孢他啶的殺傷作用，使CREC的菌落形成單位（CFU）計數(shù)下降超過1×103 CFU/mL，且24 h內(nèi)無好轉。兩藥的協(xié)同抗菌作用主要是通過抑制肽聚糖合成、抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性、增加胞膜通透性等來實現(xiàn)的。張新娟等[6]研究發(fā)現(xiàn)，API與部分喹諾酮類抗生素（如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）或氨基糖苷類抗生素（如慶大霉素、阿米卡星、依替米星等）聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用，其聯(lián)合抗菌指數(shù)為0.25～0.50。

4 抗炎作用

噬菌體裂解酶是由噬菌體產(chǎn)生的一種特殊分子，具有在細菌表面打孔并造成其迅速裂解和死亡的作用[54]。夏翡翡[54]發(fā)現(xiàn)，在金黃色葡萄球菌肺炎模型小鼠中，500 μg API與60 μg金黃色葡萄球菌噬菌體裂解酶（LysGH15）聯(lián)合給藥能顯著提高LysGH15對該模型小鼠的治療效果，并改善其健康狀況。與兩藥單獨治療比較，聯(lián)合治療組小鼠血清中TNF-α、白細胞介素1β（IL-? ?1β）、IL-6水平及肺組織菌落數(shù)均顯著降低;其肺泡輪廓相對完整、腔內(nèi)炎細胞浸潤明顯減少、肺臟濕質量與干質量的比值顯著降低，并與健康小鼠無明顯差異。這主要是源于API的抗炎作用，即API能抑制JNK、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶和p38的磷酸化，通過絲裂原活化蛋白激酶與NF-κB信號通路抑制炎性細胞因子的表達與分泌。

5 其他作用

5.1 抗肥胖

Guo等[9]研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他天然化合物（如柚皮苷、槲皮素），API（40 μmol/L）與大黃素（80 μmol/L）聯(lián)用協(xié)同抑制小鼠前脂肪3T3-L1細胞分化和胰脂肪酶活性的作用最強，這種聯(lián)用可顯著抑制前脂肪細胞的分化成熟以及脂肪細胞的肥大，對肥胖的預防與治療具有指導意義。Ma等[55]研究發(fā)現(xiàn)，金合歡素與API以劑量比1 ∶ 1聯(lián)用時，具有協(xié)同作用，能共同促進小鼠前脂肪3T3-L1細胞中腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶和乙酰輔酶 A 羧化酶的磷酸化，進而抑制膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白、過氧化物酶體增殖劑激活受體γ、甘油-3-磷酸酰基轉移酶、增強子結合蛋白的表達水平，下調(diào)脂肪細胞特異性因子硬脂酰輔酶A去飽和酶1、脂肪細胞相關基因脂肪酸合成酶的表達，最終影響脂肪形成、調(diào)節(jié)脂類代謝。

5.2 抗寄生蟲感染

利什曼病是由利什曼原蟲感染而引起的皮膚寄生蟲病，米替福辛已被批準用于該病的治療，但該藥易引起腹瀉、嘔吐和肝酶水平升高等不良反應[56-57]，故需要聯(lián)合其它藥物來改善這一現(xiàn)象。Emiliano等[57]研究發(fā)現(xiàn)，與API聯(lián)用可降低米替福辛的使用劑量并減少米替福辛的不良反應。與未用藥組、單用藥組相比，1 mg/（kg·d）API和4 mg/（kg·d）米替福辛聯(lián)合使用能顯著改善亞馬遜利什曼原蟲感染BALB/c小鼠的病變程度與亞馬遜利什曼原蟲的負載量，且米替福平的腎毒性與肝毒性亦顯著降低。

5.3 抗病毒感染

阿昔洛韋是一種核苷類似物抗病毒藥物，在體內(nèi)經(jīng)有機陰離子轉運蛋白1（OAT1）介導的途徑代謝，其不良反應以腎毒性為主。Wu等[58]研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋與API聯(lián)用能使穩(wěn)定表達人OAT1的犬腎上皮細胞的存活率從50.6%提高到112.62%，并可有效降低阿昔洛韋引起的腎毒性;其機制是API通過抑制OAT1介導的代謝途徑來顯著減少腎臟細胞對阿昔洛韋的攝取，從而增強和延長阿昔洛韋的療效、減輕不良反應。

5.4 抗骨質疏松

雷洛昔芬是一種苯噻吩類化合物，在調(diào)節(jié)骨和血清膽固醇水平時具有擬雌激素作用，可使骨礦物質密度增加，防止骨質丟失，臨床上多用于女性絕經(jīng)后骨質疏松癥的治療[59]。Chen 等[60]研究發(fā)現(xiàn)，API減少了雷洛昔芬的一級代謝并降低了其在腸道內(nèi)的葡萄糖醛酸化、硫酸化水平，抑制腸道代謝和外排轉運功能，提高了該藥的生物利用度，從而增強了其治療骨質疏松的效果。

6 結語

API作為一種具有多種生物學活性的天然、高效、低毒的黃酮類化合物，在與其它藥物聯(lián)用時，能通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多條信號通路（如自噬、凋亡、遷移、氧化應激、炎癥等）以及多種相關的酶活性（如胰脂肪酶、脂肪酸合成酶、甘油-3-磷酸?；D移酶、肝酶等），在藥動學與藥效學兩個方面發(fā)揮作用，從而在抗腫瘤、抗氧化損傷、抗菌等方面表現(xiàn)出了良好的協(xié)同與輔助效果。

盡管API聯(lián)合用藥在前述研究中展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，但目前對API聯(lián)合用藥的作用機制尚有未明確之處，有關聯(lián)合用藥中劑量的調(diào)整、給藥方案的改善等方面的研究較少，且相關文獻多集中于細胞與動物研究，缺少臨床方面的試驗驗證。因此，應進一步加深對API聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化、創(chuàng)新及臨床應用的研究，以充分發(fā)揮API聯(lián)合用藥在疾病治療中的優(yōu)勢，為臨床治療提供安全有效的用藥新方案。

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（收稿日期：2020-10-10 修回日期：2021-01-16）

（編輯：羅 瑞）