關(guān)世奎 史文慧 李俊 陳璐 趙輝 郭蓉

難治性腎病綜合征(RNS)是原發(fā)性腎病綜合征中頻繁復(fù)發(fā)(FR)、激素依賴(SD)和耐藥(SR)病例的總稱。激素抵抗性腎病綜合征(steroid-resistance nephrotic syndrome，SRNS)屬于RNS的范疇[1]。氮芥(nitrogen mustard，NM)1949年應(yīng)用于SRNS免疫抑制治療以來(lái)，已成為最成熟和有效的治療手段[2]。我中心(原281醫(yī)院) 為全軍腎病中西醫(yī)結(jié)合治療中心，80年代開展氮芥治療RNS，療效可靠[3-4]。氮芥具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，對(duì)血管和組織刺激性大，影響治療的順利進(jìn)行。為了了解氮芥引起靜脈炎的情況，對(duì)2011—2019年使用氮芥治療RNS引起靜脈炎的患者進(jìn)行回顧性調(diào)查分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2019年12月我中心收治175例使用鹽酸氮芥注射液治療RNS患者。

1.2 調(diào)查方法 通過(guò)HISS系統(tǒng)調(diào)取統(tǒng)計(jì)區(qū)間所有因RNS使用鹽酸氮芥注射液的患者病歷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。內(nèi)容包括患者ID號(hào)、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、診斷、給藥劑量、用藥療程、給藥途徑、靜脈炎臨床表現(xiàn)、預(yù)防措施、治療結(jié)果、轉(zhuǎn)歸情況等相關(guān)信息。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)靜脈輸液護(hù)理學(xué)會(huì)(INS)編寫的《輸液治療護(hù)理實(shí)踐指南與實(shí)施細(xì)則》(2011版) 中的靜脈炎程度判斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)觀察治療期間患者出現(xiàn)靜脈刺激的發(fā)生率與嚴(yán)重程度。靜脈炎臨床表現(xiàn)與分級(jí)：Ⅰ級(jí)，局部有或無(wú)疼痛，輸液部位無(wú)改變；Ⅱ級(jí)，局部有疼痛，輸液部位有水腫、紅腫；Ⅲ級(jí)，局部有疼痛，輸液部位有水腫、紅腫，靜脈有條索物改變；Ⅳ級(jí)，栓塞性靜脈炎，除上述表現(xiàn)外，沿靜脈走行可觸及大于3 cm長(zhǎng)度的條索狀改變，可并發(fā)局部藍(lán)黑色色素沉著，可伴有膿性分泌物流出，局部血流不通伴疼痛。

2 結(jié)果

2.1 氮芥引起靜脈炎的例數(shù)及占比 175例患者中引起靜脈炎的藥物不良反應(yīng)(ADR)22例，占總例數(shù)的12.57%。根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，本調(diào)查氮芥引起靜脈炎的發(fā)生率評(píng)定為十分常見(≥10%)的ADR。按照INS臨床表現(xiàn)評(píng)定分級(jí)，其中Ⅰ級(jí)的2例，占靜脈炎患者的9.091%；Ⅱ級(jí)17 例，占77.273%；Ⅲ級(jí)2 例，占9.091%；Ⅳ級(jí)1例，占4.545%。見表1。

表1 氮芥引起靜脈炎的例數(shù)及占比(n)

2.2 氮芥引起靜脈炎患者性別及年齡分布 175例患者診斷均為RNS，男132例(75.43%)，女43例(24.57%)，年齡最小者3歲，最大者58歲，平均年齡(30.50±38.89)歲。175例患者中引起靜脈炎22例，男19例(86.36%)，女3例(13.64%)，男性高于女性(6.33∶1)，年齡最小者為3歲，最大者為44歲，平均年齡(23.50±28.99)歲。18歲以下兒童共11例，占50%。見表2。

表2 氮芥引起靜脈炎患者性別及年齡分布(n)

2.3 給藥方法 選擇四肢較粗大的靜脈血管給藥，首次3 mg，兒童按0.06～0.1 mg/(kg·次)，先予250 mL生理鹽水或質(zhì)量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液靜脈滴注50～100 mL觀察無(wú)滲漏后，將氮芥注射液由小壺或皮管中沖入，后用生理鹽水或質(zhì)量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液沖洗血管。隔日1次，每次加1 mg，累積量達(dá)1 mg/kg后停藥。本組18例予生理鹽水靜脈小壺給藥，4例予質(zhì)量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液小壺給藥。

2.4 因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸情況 采用WHO的不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6個(gè)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。22例引起靜脈炎患者因多次使用多次出現(xiàn)，因果關(guān)系評(píng)定為肯定。21例引起靜脈炎患者均為一般的ADR，1例評(píng)價(jià)為嚴(yán)重的ADR (Ⅳ級(jí))。經(jīng)積極防治，22例患者均痊愈。

3 討論

3.1 人群出現(xiàn)靜脈炎的特點(diǎn) 靜脈炎發(fā)生在18歲以下的兒童11例，占50%。兒童發(fā)生靜脈炎和患者的血管較細(xì)、反復(fù)操作后血管條件更差，且兒童活動(dòng)過(guò)度，針頭與血管反復(fù)摩擦、滑行，血管內(nèi)膜損傷、血管壁水腫及兒童皮膚嬌嫩等因素有關(guān)，臨床使用中應(yīng)注意密切觀察，保證兒童患者用藥安全。出現(xiàn)靜脈炎患者男性高于女性(6.33∶1)，與有關(guān)藥源性性別分布一般規(guī)律報(bào)道不符[5]，可能與175例RNS患者中男性(132例)高于女性(43例)有關(guān)。

3.2 靜脈炎的臨床表現(xiàn) 22例引起靜脈炎患者中Ⅰ級(jí)的2例，表現(xiàn)為輸注部位疼痛腫脹，但能忍受；Ⅱ級(jí)17例，均有不同程度局部紅腫脹痛；Ⅲ級(jí)2例，輸液肢均有疼痛，輸液部位伴有紅腫脹痛，靜脈可見條索狀改變；Ⅳ級(jí)1例，輸液肢有疼痛，輸液部位伴有水腫，沿前臂靜脈走行可見條索狀改變，靜脈呈藍(lán)黑色改變，疼痛難忍，不可觸碰，考慮栓塞性靜脈炎產(chǎn)生。本調(diào)查因靜脈炎導(dǎo)致終止治療的5例患者，均為疼痛難以耐受停藥(包括Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)3例患者)，占靜脈炎總例數(shù)的13.64%。3.3 氮芥治療RNS的藥理作用 氮芥為雙氯乙胺類烷化劑的代表，它是高度活潑的化合物，較早應(yīng)用于臨床可通過(guò)分子內(nèi)成環(huán)作用，形成高度活潑的乙烯亞胺離子，在中性或弱堿條件下迅速與多種有機(jī)物質(zhì)的親核基團(tuán)結(jié)合，進(jìn)行烷基化作用。氮芥是最早應(yīng)用于臨床的烷化劑的化療藥物，其主要影響核酸代謝，可與DNA磷酸鍵結(jié)合，形成交叉鍵鏈，使DNA變性。鹽酸氮芥可以抑制B細(xì)胞的增生、分化，也可以抑制T輔助細(xì)胞和T抑制細(xì)胞的活性，干擾炎癥介質(zhì)的釋放[6]，并抑制纖維形成[7]，對(duì)RNS有一定療效。

3.4 氮芥引起靜脈炎的原因

3.4.1 氮芥的毒性刺激 氮芥屬于化學(xué)戰(zhàn)劑中糜爛性毒劑，具有細(xì)胞毒性，靜脈輸注時(shí)可對(duì)血管產(chǎn)生較大刺激，RNS蛋白降低導(dǎo)致水腫，致血管通透性增強(qiáng)，局部易出現(xiàn)藥液外滲，加重氯芥對(duì)血管及局部黏膜、皮膚的損傷[8]，其病理過(guò)程與燒傷類似，屬于難愈性創(chuàng)面[9]，誘導(dǎo)的皮膚損傷機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)特效治療藥物[10]。有報(bào)道使用刺激性藥物患者的靜脈炎發(fā)生率是使用非刺激性藥物患者的4.5倍，且靜脈炎的進(jìn)展也更快[11]。

3.4.2 配制液pH值的影響 氮芥的pH值為3.0～5.0。有報(bào)道當(dāng)藥物pH值在6.5時(shí)不會(huì)發(fā)生靜脈炎；pH值在6.3時(shí)輕微靜脈炎的發(fā)生率是20%；pH值在5.9時(shí)發(fā)生中度靜脈炎的概率是50%；pH值在4.5時(shí)，發(fā)生重度靜脈炎的概率是100%[12]，其可引起血管擴(kuò)張或收縮，增高血管通透性，大量釋放炎性介質(zhì)引發(fā)局部充血水腫、組織壞死，引起靜脈炎[13]。

3.4.3 機(jī)械操作的影響 氮芥治療RNS療程較長(zhǎng)，劑量逐漸加大(本組調(diào)查平均7.59次，最長(zhǎng)的19次)，對(duì)血管的反復(fù)穿刺損傷和藥液對(duì)血管壁的刺激，當(dāng)靜脈輸液藥物本身對(duì)血管產(chǎn)生刺激作用，不可避免地啟動(dòng)血管自身的保護(hù)程序，使炎性細(xì)胞向受刺激部位聚集，誘發(fā)靜脈炎[14]，造成血管內(nèi)皮損傷、痙攣等[15]。長(zhǎng)時(shí)間輸入化療藥物會(huì)引起血管內(nèi)膜炎，造成二氧化碳沉積并由此引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)壓升高血管通透性增加，藥物會(huì)從血管內(nèi)滲透到血管外的皮下組織，皮下組織內(nèi)細(xì)胞由于化療藥物的影響細(xì)胞內(nèi)滲透壓失衡，患者皮下組織出現(xiàn)紅腫和脹痛甚至由于皮下組織缺血缺氧引發(fā)潰瘍和壞死[16]。

3.4.4 護(hù)理人員操作不當(dāng) 如操作技術(shù)不熟練、穿刺部位不當(dāng)(選擇條件較差的靜脈血管等)、反復(fù)穿刺同一側(cè)同一位置靜脈血管、穿刺針未在血管內(nèi)、穿刺針固定欠佳、沖管溶液量不足等均會(huì)加大靜脈炎的發(fā)生率。

3.4.5 患者因素 RNS患者腎小球通透性增加導(dǎo)致蛋白尿，繼發(fā)病理性改變?cè)斐傻偷鞍籽Y，致使免疫力低下，對(duì)穿刺所造成的靜脈壁創(chuàng)傷的修復(fù)能力和對(duì)機(jī)械性刺激、化學(xué)性刺激耐受性降低，輸入血管內(nèi)的藥物稀釋了血液，使血管通透性增加，損傷血管內(nèi)皮[17]，從而加重氯芥對(duì)血管及局部黏膜、皮膚的損傷引起靜脈炎。

3.5 預(yù)防措施

3.5.1 藥物預(yù)防 175例患者靜脈注射后均予如意金黃散10 g加食醋適量調(diào)成糊狀，沿輸注側(cè)血管走行外敷，面積20 cm×10 cm，清潔紗布覆蓋，次日取下；6例加用多磺酸粘多糖乳膏，2～3次/d涂抹。引發(fā)靜脈炎的比率為12.57%，按CIOMS評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)為十分常見的ADR，但低于有關(guān)報(bào)道[8，16-17]，證明我中心積極預(yù)防使用如意金黃散及多磺酸粘多糖乳膏外敷有較好的預(yù)防和治療效果。周春梅等[15]報(bào)道將2%～4%碳酸氫鈉溶液外敷預(yù)防鹽酸氮芥所致靜脈炎，也取得了滿意的療效。氮芥對(duì)局部組織刺激性強(qiáng)，如藥液漏出血管外，可導(dǎo)致局部組織壞死，一旦溢出，應(yīng)立即用硫代硫酸鈉注射液或1%普魯卡因注射液局部注射，用冰袋冷敷局部6～12 h。

3.5.2 液體的選擇 鹽酸氮芥說(shuō)明書示：靜脈注射時(shí)加生理鹽水10 mL由輸液小壺或皮管中沖入，并用生理鹽水或質(zhì)量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖沖洗血管。人血漿正常pH值7.35～7.45，因生理鹽水為等滲溶液，符合人體生理特點(diǎn)，建議靜脈注射氮芥入壺或皮管中沖入、沖洗血管時(shí)，選擇生理鹽水，減少靜脈炎的發(fā)生，不適宜使用生理鹽水的患者(如需要控鹽控水的高血壓、心力衰竭等心血管疾病的患者) 可予質(zhì)量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液沖洗血管。

3.5.3 護(hù)理人員的正確操作 血管的條件優(yōu)良，是順利治療的關(guān)鍵。因輸注氮芥療程較長(zhǎng)，為了保護(hù)血管，禁同一部位反復(fù)穿刺，避免血管內(nèi)膜損傷導(dǎo)致靜脈炎。護(hù)理人員應(yīng)熟練掌握穿刺技術(shù)(選擇穿刺技術(shù)較好的護(hù)理人員)，嚴(yán)格按輸液流程進(jìn)行操作，交替選擇較粗大、彈性好的四肢靜脈血管進(jìn)行穿刺，確認(rèn)穿刺針在血管內(nèi)后，認(rèn)真固定，避免輸注過(guò)程中因患者活動(dòng)等原因出現(xiàn)針頭滑出血管外，引起氮芥藥液外漏，導(dǎo)致局部皮膚損傷，輸注氮芥后沖管容量不少于150 mL，以減少局部刺激。我中心發(fā)生靜脈炎比例較低，與護(hù)理人員的正確操作流程及積極預(yù)防有一定的關(guān)系。

3.6 結(jié)論 經(jīng)臨床證明氮芥目前仍是治療RNS的重要手段。氮芥作為發(fā)皰劑，引起靜脈炎發(fā)生率高達(dá)90.0%以上[13]。靜脈炎可增加患者的痛苦，延長(zhǎng)住院時(shí)間，甚至發(fā)展為深靜脈栓塞、敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[18]，致使治療失敗。使用中應(yīng)注意觀察患者(特別是兒童)出現(xiàn)靜脈炎的臨床表現(xiàn)，做好評(píng)估分級(jí)，一般Ⅲ級(jí)以上及難以耐受者，建議停藥。輸注過(guò)程中應(yīng)積極進(jìn)行防治，安撫患者情緒，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，加強(qiáng)技術(shù)操作，減少靜脈炎的發(fā)生。目前對(duì)于靜脈炎只能人為判斷，存在一定不準(zhǔn)確性，B超、病理分析等手段可提高靜脈炎評(píng)判的準(zhǔn)確性[13]，研究氮芥對(duì)各級(jí)靜脈炎的預(yù)防與治療手段，提高治療效率、減輕患者痛苦、縮短治療時(shí)間、減少醫(yī)療費(fèi)用、促進(jìn)氮芥合理使用、保障患者用藥安全。