陸政德， 石 磊， 胡昌興

自1958年瑞典外科醫(yī)生Ake Senning首次將起搏器植入人體以來，應用起搏器治療緩慢性心律失常已有60余年的歷史。20世紀90年代人們開始探索心力衰竭(簡稱心衰)的起搏治療。隨著循證證據(jù)的積累[1-4]，2005年美國心臟病學院(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)指南首次將心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)作為治療充血性心衰伴左束支傳導阻滯患者的Ⅰ類適應證[5]。2000年Deshmukh等[6]首次報道了希氏束起搏的臨床應用。2017年由我國學者Huang等[7]首次報道了左束支起搏的臨床應用。由于希浦氏起搏(包括希氏束起搏和左束支起搏)是直接起搏心臟正常傳導系統(tǒng)，是理論上的生理起搏。近年來，小樣本非隨機對照研究表明，希浦氏起搏可以改善心衰伴左束支傳導阻滯患者的心功能及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。傳統(tǒng)CRT是否會受到希浦氏起搏的挑戰(zhàn)，希浦氏起搏能否顛覆傳統(tǒng)CRT在慢性心衰中的治療地位，本文闡述了傳統(tǒng)CRT和希浦氏起搏在心衰治療中的地位及其研究進展。

1 傳統(tǒng)CRT治療慢性心衰的機制及適應證的變遷

1.1傳統(tǒng)CRT治療慢性心衰的機制 慢性心衰指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性異常導致心室充盈和(或)射血功能受損而引起的一種綜合征，是各種心臟疾病的終末期階段，盡管心衰的藥物治療在不斷發(fā)展，但病死率仍居高不下。特別是心衰伴左束支傳導阻滯患者，由于存在心室電-機械不同步，單純抗心衰藥物治療效果更差。20世紀90年代，CRT開始應用于慢性心衰伴左束支傳導阻滯的患者，它通過改善心臟電-機械同步性，減少功能性二尖瓣反流，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，提高射血分數(shù)，從而改善慢性心衰患者的生活質(zhì)量，降低心衰的發(fā)病率及病死率，減少心衰患者的住院率。隨著循證證據(jù)的積累[1-4]，2005年ACC/AHA指南首次將CRT作為治療充血性心衰伴左束支傳導阻滯患者的Ⅰ類適應證[5]。

1.2傳統(tǒng)CRT治療慢性心衰適應證的變遷 CRT治療充血性心衰已走過20多年的歷程，隨著循證醫(yī)學的進展，CRT指南也在不斷地拓展和更新。CRT臨床應用大致分為以下幾個階段：20世紀90年代—2000年為摸索階段；2000—2005年為嘗試階段；2005—2012年為標準化治療階段；2012年至今為規(guī)范化治療階段。CRT指南更新主要從以下幾個方面體現(xiàn)：(1)起搏方式變化。1994年開始用雙腔起搏器DDD/R模式治療長PR間期的充血性心衰，通過縮短并達到一個理想的AV間期，來改善左心室充盈量，從而提高左室射血量。但因為臨床效果較差，1998年美國指南僅推薦為Ⅱb類適應證。1998年左右開始雙心室同步起搏治療充血性心衰，用的仍是DDD/R型雙腔起搏器，只是用Y接頭把左右心室電極導線共同插入起搏器的心室插孔內(nèi)，實現(xiàn)了VV間期固定(VV間期=0)的雙心室起搏。2003年開始研發(fā)了VV間期可程控的三腔起搏器，可以根據(jù)患者心臟不同步狀態(tài)來調(diào)整左室或右室提前起搏，并可程控提前起搏的時間，從而達到雙心室更接近同步化狀態(tài)，使治療效果進一步提高，不僅能改善患者的心功能、生活質(zhì)量，而且明顯地降低了患者的住院率及病死率。因此，2005年，美國指南推薦CRT治療充血性心衰為Ⅰ類適應證[5]。隨后逐漸研發(fā)出起搏器攜帶Optivol檢測肺水腫的功能，Adaptiv適應性單純左室或雙心室起搏，左心室多點起搏功能，使CRT治療達到獲益最大化，并明顯降低CRT無應答的發(fā)生率。(2)心電圖要求的變化。從指南制定開始對QRS波的要求是QRS間期增寬(≥120 ms)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)寬QRS波患者的CRT應答率不盡相同，僅完全性左束支傳導阻滯的患者其CRT應答率最高，而室內(nèi)阻滯和完全性右束支傳導阻滯的患者，其CRT療效不如完全性左束支傳導阻滯的患者。因此，在2013年，歐洲、美國修訂指南時推薦，完全性左束支傳導阻滯的患者是CRT治療的Ⅰ類適應證，而完全性右束支傳導阻滯及室內(nèi)阻滯的患者為CRT治療的Ⅱ類適應證，QRS間期≥150 ms，為Ⅱa類推薦；QRS間期在120～<150 ms，為Ⅱb類推薦。這提示，QRS波形態(tài)比QRS波寬度更重要。(3)心功能變化。最初指南推薦心衰患者的心功能狀況是紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級(不必臥床)，后來臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%，NYHA心功能Ⅱ級甚至Ⅰ級，經(jīng)CRT治療后，也能達到逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的效果。因此，2010年歐洲指南把NYHA心功能Ⅱ級的患者也擴展到CRT的Ⅰ類適應證里面。(4)關(guān)于檢測心臟不同步問題。2005年推薦CRT治療Ⅰ類適應證以來，要求心臟超聲檢查心臟伴有不同步存在，可是臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，超聲檢測心臟不同步的可重復性較差，且通過心電圖的形態(tài)和波形來判斷心臟不同步更可靠。因此，2012年的歐洲指南[8]及美國指南均取消了這一檢測指標，也為患者減輕了經(jīng)濟負擔。(5)禁忌證。在2013年以前，指南中從未出現(xiàn)過Ⅲ類適應證，因此，臨床上也對少量的窄QRS波(<120 ms)患者實施CRT，然而，這部分患者大部分為CRT無應答。因此，2013年指南推出Ⅲ類適應證，即QRS波<120 ms為Ⅲ類適應證，2016年歐洲指南[9]推高到QRS波<130 ms，但中國指南和美國指南并未修改。Ⅲ類適應證的推出提示臨床醫(yī)師，對于窄QRS波的患者不能給予CRT，而不是過去的模棱兩可階段，這是需要注意的。關(guān)于窄QRS波患者的治療方法，指南推薦，對窄QRS波(QRS間期<120 ms)患者可給予心肌收縮助力器(cardiac contractility modulation,CCM)。(6)對于心臟再同步化治療起搏器(cardiac resynchronization therapy pacemaker,CRTP)還是心臟再同步化治療起搏除顫器(cardiac resynchronization therapy pace-defibrillator,CRTD)的選擇。指南推薦，竇性心律，QRS間期在130～150 ms，應該植入CRTP；對于QRS間期≥150 ms的患者，推薦植入CRTD。(7)2018 ACC/AHA/心律學會(Heart Rhythm Society,HRS)心動過緩和心臟傳導延遲患者評估和管理指南[10]中提到，輕到中度心衰，LVEF為36%～50%，伴左束支傳導阻滯(QRS≥150 ms)，可以植入CRT(Ⅱb，C)。這是首次將LVEF>35%的輕、中度心衰患者納入CRT，雖然推薦的等級比較低，但也可能為這部分患者帶來曙光。

1.3傳統(tǒng)CRT面臨的臨床困境 傳統(tǒng)CRT作為慢性心衰器械治療的重要手段之一，20多年來，多項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究證實了其有效性及安全性[1-4]。但是，CRT也面臨以下臨床困境：(1)左室電極植入相對困難。左心室導線常規(guī)經(jīng)過冠狀靜脈途徑放置在左心室心外膜，部分患者靶靜脈發(fā)育不良或者閉塞，左室導線無法到達靶靜脈[11]。(2)左室電極脫位率高。對晚期慢性心衰患者行心臟再同步化治療多中心InSync-ICD隨機臨床評價試驗(multicenter InSync-ICD randomized clinical evaluation,Miracle-ICD)Ⅱ研究中左心室導線脫位率高達7.6%[12]。(3)左室電極慢性閾值增高及左室失奪獲。左室電極位于冠狀靜脈分支，容易出現(xiàn)慢性閾值增高或左室失奪獲，Miracle-ICD Ⅱ研究中有2%的患者出現(xiàn)左室閾值增高。(4)文獻報道CRT后無反應率高達30%以上[8，13]。(5)13%～37%患者可能會出現(xiàn)膈神經(jīng)刺激，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[14-15]。(6)相比傳統(tǒng)雙腔起搏器，CRT手術(shù)時間更長、操作更加復雜、治療費用更加昂貴。

2 希浦氏起搏治療慢性心衰的研究證據(jù)

希浦氏起搏可分為希氏束起搏(His bundle pacing,HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing,LBBP)，前者于2000年由Deshmukh等[6]在臨床上首次應用，后者于2017年由我國學者Huang等[7]首次報道。雖然前后相差17年，但由于兩者都是在傳導束內(nèi)進行起搏，且都能保持心臟電和機械同步性，故歸為一類，統(tǒng)稱為希浦氏起搏。HBP可使激動沿正常傳導系統(tǒng)下傳，雙心室電激動可完全或者接近生理性激動，對于某些束支阻滯的患者，HBP也可通過糾正傳導阻滯從而縮窄QRS寬度，恢復心臟電-機械收縮的同步性。而LBBP雖表現(xiàn)為不完全性右束支傳導阻滯圖形，但還保持了左心室的正常電傳導。左心室作為泵血輸出和維持循環(huán)穩(wěn)定的主要腔室，保證其正常電傳導作用不言而喻。因此，對于慢性心衰伴完全性左束支傳導阻滯的患者，希浦氏起搏提供了CRT的另一種途徑。

2.1HBP在慢性心衰伴完全性左束支傳導阻滯患者中應用的臨床研究 2005年，西班牙學者Moria-Vzquez團隊[16]首次報道HBP治療1例心衰合并完全性房室傳導阻滯(atrioventricular block,AVB)及左束支傳導阻滯患者，發(fā)現(xiàn)起搏治療后QRS波較起搏前明顯變窄，隨訪6個月心功能明顯改善。2010年Lustgarten等[17]在10例接受CRT患者術(shù)中，先放置臨時電極起搏希氏束，再與永久植入的左心室電極對比觀察發(fā)現(xiàn)，HBP的QRS波寬度與CRT的QRS波對比有明顯縮窄。2015年Lustgarten團隊[18]對雙心室再同步(biventricular cardiac resynchronization therapy,Biv-CRT)和HBP進行交叉對照試驗，納入29例QRS>130 ms的患者，以單盲方式將患者隨機分為HBP和Biv-CRT兩組，6個月后，各組均更換為另一種起搏方式，隨訪6個月后評估患者基線和每半年隨訪的生活質(zhì)量、NYHA、超聲心動圖數(shù)據(jù)和6 min步行距離。結(jié)果表明，無論是接受HBP還是接受Biv-CRT，患者臨床效果均得到顯著改善，兩者之間無統(tǒng)計學差異。國內(nèi)學者Huang等[19]的一項平均隨訪37個月，納入74例患者的研究顯示，HBP能糾正大部分典型左束支傳導阻滯(97.3%，72/74)，起搏糾正后患者心功能和臨床預后得到明顯改善。2019年的一項前瞻性、隨機對照臨床試驗入選7個中心41例符合CRT適應證患者，隨機分為HBP組和Biv-CRT組，結(jié)果顯示，相比Biv-CRT組，HBP組的LVEF絕對值改善及超反應率程度更優(yōu)[20]。還有多項研究[21-25]也顯示了HBP對心衰合并左束支傳導阻滯患者的有效性，表現(xiàn)為起搏治療后QRS時限縮短，左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)縮小，LVEF增加，NYHA心功能改善，反應與傳統(tǒng)Biv-CRT相當甚至更優(yōu)。因此，有觀點認為HBP可作為傳統(tǒng)Biv-CRT治療失敗的補充，甚至可以將其作為首選。

2.2LBBP在慢性心衰伴完全性左束支傳導阻滯患者中應用的臨床研究 相比HBP，LBBP的優(yōu)勢在于它可以越過阻滯部位起搏，而且起搏參數(shù)更理想和穩(wěn)定(感知功能更好，閾值更低且穩(wěn)定)。對于無法經(jīng)冠狀靜脈途徑植入左心室導線的患者或者CRT無反應患者，LBBP也可作為備用選擇，不僅彌補了傳統(tǒng)CRT的不足，也彌補了HBP的不足。2017年Huang等[7]在為1例心衰合并左束支傳導阻滯的患者手術(shù)時，開創(chuàng)性地把3830起搏電極固定于左束支傳導區(qū)域，不僅可以獲得良好起搏的參數(shù)，還可以使起搏的QRS波時限明顯變窄，形態(tài)和時限基本接近正常QRS波，隨訪1年起搏閾值穩(wěn)定，且患者的臨床癥狀及LVEF都明顯改善。我國學者Li等[26]納入33例有起搏適應證的AVB患者進行觀察研究，首次報道LBBP的可行性、安全性和有效性。Vijayaraman等[27]率先對LBBP的電生理和超聲心動圖特征進行前瞻性評價。此后LBBP開始引發(fā)越來越多關(guān)注，進入前所未有的蓬勃發(fā)展期。2019年吳圣杰等[28]對11例左束支傳導阻滯患者行LBBP后進行長達2年以上的療效觀察，其中7例LVEF<50%，LVEF從(34.0±8.2)%提升到(63.4±9.8)%，左心室收縮末期容積從(127.6±65.3)ml縮小至(37.2±13.9)ml，心功能(NYHA分級)從(3.3±0.7)級恢復至(1.3±0.5)級(P<0.05)。同年Zhang等[29]報道了LBBP在11例心衰伴左束支傳導阻滯患者中的系列病例報道，平均隨訪6.7個月，研究結(jié)果顯示，不僅QRS波時限能夠縮短，而且心功能相關(guān)參數(shù)(左心室收縮末期內(nèi)徑及LVEF)也得到明顯改善。2020年Huang等[30]發(fā)表的6個中心參與的前瞻性研究結(jié)果顯示，在非缺血性心肌病所致的心衰且合并左束支傳導阻滯的患者中，LBBP的成功率達97%(61/63)，起搏QRS時限較基線明顯下降[(118±12)ms vs (169±16)ms]，1年隨訪時起搏閾值和R波振幅仍可以保持穩(wěn)定；NYHA心功能分級從基線檢查時的(2.8±0.6)級顯著改善至(1.4±0.6)級；左室收縮末期容積顯著縮小[(123±61)ml vs (67±39)ml]；LVEF顯著升高[(33±8)% vs (55±10)%]，75%患者LVEF顯著提高到50%以上；隨訪期間未觀察到死亡病例或心衰導致再住院事件。最近發(fā)表的一項包含8個中心回顧性研究[31]，旨在評估LBBP在CRT治療中的作用，該研究入選了325例患者，其中缺血性心肌病143例(44%)，277例(85%)成功進行LBBP，平均隨訪6個月，結(jié)果顯示LBBP患者QRS波寬度顯著縮小[(152±32)ms vs (137±22)ms]，LVEF顯著升高[(33±10)% vs (44±11)%]，在72%和73%的LBBP患者中觀察到臨床和超聲心動圖反應。2020年國內(nèi)學者[32-33]發(fā)表的兩項LBBP與Biv-CRT匹配小樣本量的研究中，短期隨訪結(jié)果均顯示在LBBP具有更窄的QRS時限，更好的LVEF超反應率。Wu等[34]的非隨機觀察研究連續(xù)納入137例接受Biv-CRT、HBP或LBBP治療的LVEF≤40%且呈典型左束支傳導阻滯患者，結(jié)果顯示在NYHA、LVEF等指標恢復上HBP和LBBP均優(yōu)于傳統(tǒng)的Biv-CRT，LBBP臨床預后與HBP相似，但LBBP的R波振幅[(11.2±5.1)mV vs (3.8±1.9)mV]更高，起搏閾值[(0.49±0.13)v/0.5 ms vs (1.35±0.73)v/0.5 ms]更低，說明LBBP在起搏參數(shù)上更具優(yōu)勢，同樣的起搏器，使用壽命更長。

2.3希浦氏起搏面臨的臨床困境 以上研究表明，希浦氏起搏由于直接起搏心臟傳導系統(tǒng)，是理論上的生理起搏，能夠最大限度地保留或恢復心臟電-機械同步性，為慢性心衰伴左束支阻滯患者的起搏治療帶來了新的希望。但是由于希浦氏起搏的臨床應用及研究時間不長，目前還缺乏大規(guī)模RCT研究的證據(jù)?？陀^上希浦氏起搏還面臨一些臨床困境及不足之處，需要進一步研究。

2.3.1 HBP面臨的臨床困境及不足之處 首先，HBP治療慢性心衰的研究均為小樣本、非隨機對照研究，尚缺乏有關(guān)HBP和Biv-CRT的大型RCT。其次，HBP本身存在以下不足：(1)植入時起搏閾值偏高，導致耗電增加，起搏器壽命縮短(部分患者表現(xiàn)為近期閾值不高，但遠期閾值升高)；(2)電極固定困難，電極脫位風險相對較高，需要植入右室備用電極；(3)植入位點未跨越阻滯部位，部分情況不能完全糾正束支阻滯；(4)R波振幅較低，容易發(fā)生感知不良或交叉感知；(5)損傷右束支造成新的左右心室不同步等。這些缺陷使其難以廣泛應用于所有起搏適應證和Biv-CRT適應證患者，目前還沒有證據(jù)顯示HBP能夠取代傳統(tǒng)CRT。

2.3.2 LBBP面臨的臨床困境及不足之處 LBBP臨床應用時間更短，目前證據(jù)大多限于小樣本量、觀察性或非隨機對照研究，隨訪時間普遍偏短，尚缺乏大樣本前瞻性隨機對照研究以評估其遠期療效。LBBP同樣面臨以下不足之處：(1)LBBP時需要將電極穿透室間隔至左心室心內(nèi)膜下，有損傷間隔血管造成間隔血腫的風險；(2)電極旋入過深有造成室間隔穿孔的風險；(3)電極頭端穿透間隔到達左心室裸露在左室腔，有引起血栓事件的風險；(4)由于現(xiàn)有電極拔除器械無法通用，一旦出現(xiàn)起搏器相關(guān)感染，電極難以拔除的風險。LBBP同樣沒有證據(jù)能夠取代傳統(tǒng)CRT。

3 結(jié)語

綜上所述，傳統(tǒng)CRT仍然是目前治療心衰伴左束支傳導阻滯患者的經(jīng)典療法及第一選擇。HBP可使激動沿正常傳導系統(tǒng)下傳，雙心室電激動可完全正常，對于部分束支阻滯的患者，HBP也可通過糾正阻滯，恢復心臟收縮不同步。而LBBP雖表現(xiàn)為右束支傳導阻滯圖形，但保持了左心室的正常電傳導；術(shù)后通過調(diào)整房室傳導延遲(atrioventricular delay,AVD)或陽極環(huán)奪獲，也可使起搏QRS波形態(tài)接近正常[35]?，F(xiàn)有的小樣本、非隨機研究結(jié)果顯示希浦氏起搏可以獲得與傳統(tǒng)CRT類似甚至更優(yōu)的臨床效果，為慢性心衰伴左束支傳導阻滯患者的治療帶來了新的曙光?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》也增加了關(guān)于HBP適應證的內(nèi)容[36]。《2019歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)室上性心動過速指南》將導管消融和藥物治療無效的心動過速性心肌病行房室結(jié)消融聯(lián)合起搏(Biv-CRT或者HBP)作為Ⅰ類推薦[37]。盡管如此，HBP及LBBP尚處于起步階段，需開展大規(guī)模臨床試驗證實其近期及遠期療效，尤其是對生存率和心衰住院率的影響。由于目前沒有大規(guī)模RCT研究證據(jù)，而且希浦氏起搏本身也面臨一些臨床困境及不足之處。因此，最新《希氏-浦肯野系統(tǒng)起搏中國專家共識》對于慢性心衰伴心臟收縮不同步患者行希浦氏起搏治療的適應證推薦如下[38]：(1)符合CRT適應證患者，由于各種原因?qū)е伦笮氖覍Ь€植入失敗的患者，應該考慮希浦氏起搏；(2)竇性心律或房顫患者，經(jīng)標準抗心衰藥物優(yōu)化治療后，心功能分級仍然為≥Ⅱ級，合并左束支傳導阻滯、QRS時限≥130 ms、LVEF≤35%，可以考慮希浦氏起搏；(3)常規(guī)Biv-CRT治療無反應患者，可以考慮希浦氏起搏?？傊?，希浦氏起搏要徹底顛覆或動搖傳統(tǒng)CRT在慢性心衰伴左束支阻滯中的治療地位，還為時尚早。