李靜，孔為民

宮頸癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，雖然早期宮頸癌規(guī)范治療后多數(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期存活，但仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為IB-IIA期宮頸癌患者的復(fù)發(fā)率為11%～22%，F(xiàn)IGO分期為IIB-IV期患者的復(fù)發(fā)率為28%～64%[1]。晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌預(yù)后較差，是宮頸癌患者死亡的主要原因。由于既往手術(shù)、放療或化療治療史，晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌患者治療方案的選擇較為棘手。近年來(lái)研究表明,分子靶向治療和免疫治療用于晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌具有一定療效。為探索更有效的治療方案，本文將對(duì)晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的分子靶向治療和免疫治療進(jìn)展做一綜述。

1 晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的靶向治療

隨著惡性腫瘤基因研究的深入及靶向藥物的研發(fā)，基因靶向治療已經(jīng)成為近年來(lái)晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌治療的熱點(diǎn)研究方向之一。目前，針對(duì)晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的靶向治療主要有以下幾個(gè)方面。

1.1 抗血管生成藥物

血管生成對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與其受體結(jié)合，激活了促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、血管穿透性、遷移和入侵的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。VEGF的過(guò)度表達(dá)與宮頸癌的進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)[3]。VEGF蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D[4]。最常見(jiàn)的抗血管生成藥物是貝伐單抗。它是一種能結(jié)合VEGF-A的單克隆抗體。GOG240Ⅲ期臨床試驗(yàn)[5]是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究納入來(lái)自于美國(guó)、加拿大和西班牙等81個(gè)研究中心的復(fù)發(fā)難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者共452例，靜脈化療方案，順鉑(50 mg/m2，D1或D2)加紫杉醇(135 mg/m2或175 mg/m2，D1)方案或拓?fù)涮婵?0.75 mg/m2，D1～D3)加紫杉醇(175 mg/m2，D1)方案聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐珠單抗(15 mg/kg，D1)，21 d為一個(gè)治療周期。結(jié)果顯示：化療聯(lián)合貝伐單抗組比單獨(dú)化療總生存時(shí)間(overall survival,OS)顯著延長(zhǎng)，前者為16.8個(gè)月，后者為13.3個(gè)月?？梢?jiàn)，對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，化療藥物聯(lián)合貝伐單抗與單用化療藥物相比，顯示出持續(xù)延長(zhǎng)的OS。基于這項(xiàng)研究結(jié)果，2014年8月14日，美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑或拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性難治性原發(fā)宮頸癌。2020版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[9]中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線(xiàn)化療方案中增加了貝伐珠單抗。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶(neurotrophic tyrosine kinase,NTRK)基因是編碼TRK(酪氨酸激酶)蛋白的基因。TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是TNRK基因與其他基因融合后，TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長(zhǎng)。NTRK基因融合罕見(jiàn)，但是已經(jīng)在多種癌癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)NTRK融合現(xiàn)象。如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長(zhǎng)。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性。

拉羅替尼是一種TRK抑制劑，對(duì)NTRK融合陽(yáng)性的實(shí)體腫瘤患者均具有明顯且持久的抗腫瘤活性,是一種只針對(duì)特定基因突變，而不局限于特定癌癥種類(lèi)的抗癌新藥。最近的文獻(xiàn)[6]報(bào)道，治療55例成人及兒童患者TRK融合的實(shí)體腫瘤客觀(guān)緩解率(objective response rate,ORR)為75%，其中62%的患者部分緩解，13%的患者完全緩解。9%的患者疾病穩(wěn)定，9%的患者疾病進(jìn)展，4%的患者由于病情惡化撤出實(shí)驗(yàn)而無(wú)法評(píng)價(jià)。這項(xiàng)研究最近更新補(bǔ)充報(bào)告[7]，在新增的67例攜帶NTRK基因融合的患者中，54例患者在接受拉羅替尼治療后，基于研究者評(píng)估的ORR為81%(95%CI：69%-91%)，另外13例患者仍在繼續(xù)研究中。整合數(shù)據(jù)顯示，109例攜帶NTRK基因融合的患者接受拉羅替尼治療后，基于研究者評(píng)估的ORR為81%(95%CI：72%-88%)，其中63%患者出現(xiàn)部分緩解,17%患者出現(xiàn)完全緩解?；谶@項(xiàng)研究，2018年11月FDA批準(zhǔn)拉羅替尼用于治療NTRK基因融合實(shí)體腫瘤。拉羅替尼劑型為成人口服膠囊和兒童口服溶液，目前已在香港上市。國(guó)內(nèi)拉羅替尼的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

恩曲替尼是2019年FDA批準(zhǔn)的第一種選擇性靶向(reactive oxygen species 1,ROS1)(一種肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶編碼基因)和NTRK融合的治療藥物。2019年6月，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)布了恩曲替尼治療成人實(shí)體瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移瘤的積極研究結(jié)果，該結(jié)果來(lái)源于名為ALKA372-001、STARTRK-1和STARTRK-2的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合分析。最近文獻(xiàn)[8]對(duì)上述3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，ROS1融合陽(yáng)性(ROS1+)患者中，發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)73.9%(95%CI：51.6%-89.8%)，無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS )達(dá)13.6個(gè)月；未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)80%(95%CI：61.4%-92.3%)，PFS達(dá)26.3個(gè)月。NTRK融合陽(yáng)性(NTRK+)患者中，發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)50.0%(95%CI：21.1%-78.9%)，PFS達(dá)7.7個(gè)月，OS達(dá)14.3個(gè)月；未發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移患者的ORR達(dá)59.5%(95%CI：43.3%-74.4%)，PFS達(dá)12.0個(gè)月，OS達(dá)20.9個(gè)月，得出結(jié)論，恩曲替尼用于NTRK基因融合陽(yáng)性的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者安全有效。目前研究認(rèn)為，恩曲替尼對(duì)乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤、甲狀腺癌等多種實(shí)體腫瘤均有效。并且，恩曲替尼能突破血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有效。2020版NCCN 宮頸癌指南[9]指出，對(duì)于NTRK基因融合的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者拉羅替尼或恩曲替尼有效。

1.3 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種跨膜糖蛋白，具有TRK活性，與表皮生長(zhǎng)因子組合可啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)的相關(guān)基因，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖。家族的其他成員包括HER2/Neu/ErbB2,HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。多種惡性腫瘤患者體內(nèi)EGFR表達(dá)升高。EGFR抑制劑能夠阻礙EGFR與其配體結(jié)合，抑制受體TRK磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。EGFR抑制劑主要包括單克隆抗體和TRK抑制劑兩大類(lèi)，目前臨床研究較多的單克隆抗體有曲妥珠單抗、西妥昔單抗，EGFR酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼等。目前，曲妥珠單抗(赫賽汀)用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌患者已經(jīng)20余年，很多患者因其獲益。Sharma DN等[10]報(bào)道，對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療中聯(lián)用吉非替尼組與不使用吉非替尼的對(duì)照組比較，中位生存期提高了37.5%。1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[11]報(bào)道，埃羅替尼與順鉑同步放化療聯(lián)用治療晚期宮頸癌，臨床緩解率達(dá)95.1%，3年累積生存率達(dá)82.3%，毒副作用不明顯。

1.4 多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑

多聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP )是聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶，在DNA損傷斷裂時(shí)會(huì)被激活，從而識(shí)別并結(jié)合到DNA的斷裂位置上，并進(jìn)一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA損傷的修復(fù)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞不止PARP能夠修復(fù)DNA損傷，乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA )產(chǎn)生的蛋白也有修復(fù)功能。如果BCRA正常，PARP抑制劑不能阻礙癌癥細(xì)胞的損傷修復(fù)，但是如果BCRA無(wú)法正常工作，PARP抑制劑就可以實(shí)現(xiàn)只殺死癌細(xì)胞而不殺正常細(xì)胞的作用。因此，PARP 抑制劑成為用于治療BRCA 基因突變的惡性腫瘤的靶向藥物。迄今為止，美國(guó)FDA總共批準(zhǔn)了四款PARP抑制劑，分別是奧拉帕利、魯卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利。目前國(guó)內(nèi)共獲批兩款PARP抑制劑。奧拉帕利作為首個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的PARP抑制劑，于2018年8月獲批用于復(fù)發(fā)性卵巢癌成年患者的維持治療，2019年12月獲批用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線(xiàn)維持治療。尼拉帕利于2018年在中國(guó)香港和澳門(mén)獲批，于2019年12月在內(nèi)地獲批上市。這兩種國(guó)內(nèi)上市的PARP抑制劑的主要適應(yīng)證為卵巢癌。維利帕尼是一種口服的PARP抑制劑，1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[12]報(bào)道，27例使用拓?fù)涮婵德?lián)合維利帕尼治療復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌患者，只有2例患者腫瘤部分緩解，4例患者獲得超過(guò)6個(gè)月的疾病無(wú)進(jìn)展期。貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、嗜中性粒胞減少等三級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別是59%、44%、22%、19%。另1項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT#01281852)[13]報(bào)道，維利帕尼聯(lián)合順鉑/紫杉醇方案治療晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌，共納入34例受試者，ORR為34%，PFS為6.2個(gè)月，OS為14.5個(gè)月。僅1例出現(xiàn)劑量限制性毒性?？梢?jiàn)，PARP抑制劑用于晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療尚處于臨床試驗(yàn)階段，目前結(jié)果顯示有效。PARP抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)用治療復(fù)發(fā)宮頸癌的臨床試驗(yàn)[14]正在進(jìn)行中。

2 晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的免疫治療

宮頸癌免疫治療的機(jī)理主要是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫力殺滅癌細(xì)胞和腫瘤組織。目前應(yīng)用的免疫療法主要有癌癥疫苗、T細(xì)胞受體基因修飾T細(xì)胞治療、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、過(guò)繼性T細(xì)胞療法和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是指存在于免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)分子，主要表達(dá)于免疫細(xì)胞表面。按功能可分為共刺激免疫檢查點(diǎn)和抑制性免疫檢查點(diǎn)。目前研究主要集中于抑制性免疫檢查點(diǎn)，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性死亡蛋白1(programmed cell death 1，PD-1) 及其配體(programmed cell death 1 ligand，PD-L1) 。

2.1.1 抗CTLA-4單克隆抗體 Lheureux S等[15]報(bào)道，抗CTLA-4單克隆抗體伊匹單抗用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)相關(guān)宮頸癌的臨床試驗(yàn)研究(NCT01693783)結(jié)果顯示，42例既往接受放療或化療的宮頸癌患者接受伊匹單抗治療，34例可評(píng)估患者中部分緩解1例，病情穩(wěn)定10例，病情進(jìn)展23例，中位PFS 2.2個(gè)月，中位OS 8.5個(gè)月。研究結(jié)果表明，抗CTLA-4單克隆抗體伊匹單抗用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)HPV相關(guān)宮頸癌有一定療效。

2.1.2 抗PD-1單克隆抗體 帕博利珠單抗是一種靶向PD-1的人源化單克隆免疫球蛋白G4抗體。Frenel JS等[16]報(bào)道，抗PD-1單克隆抗體-帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者中安全性和有效性的多中心臨床試驗(yàn)(NCT 02054806)結(jié)果顯示，24例PD-L1陽(yáng)性且既往治療失敗的晚期宮頸癌患者中部分緩解4例，總體緩解率為17%，3例病情穩(wěn)定。另1項(xiàng)關(guān)于帕博利珠單抗用于宮頸癌患者的臨床研究(NCT 02628067)[17]得出結(jié)論，47例晚期治療未控宮頸癌患者的ORR為17%，15例隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)27周患者的ORR為27%，隨著隨訪(fǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，ORR有所提高。2018年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于患有化療后或疾病進(jìn)展且腫瘤表達(dá)PD-L1的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的患者。最近，NCT 02628067研究的補(bǔ)充報(bào)告[18]顯示：使用帕博利珠單抗單藥治療98例持續(xù)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為10.2個(gè)月(0.6～22.7個(gè)月)。ORR為12.2%(95%CI：6.5%-20.4%)，其中3例達(dá)到完全緩解，9例部分緩解?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，2020 NCCN宮頸癌指南中推薦帕博利珠單抗作為適用于PD-L1陽(yáng)性或MSI-H/dMMR的復(fù)發(fā)宮頸癌的二線(xiàn)方案。

納武利尤單抗是一種針對(duì)PD-1受體的人源化單克隆抗體。NCT 02488759試驗(yàn)[19]納入了HPV陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、陰道癌和外陰癌患者，其中19例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，給予每2周靜脈注射納武利尤單抗240 mg的治療，研究數(shù)據(jù)顯示，19例宮頸癌患者的ORR為26.3%，沒(méi)有與治療相關(guān)的死亡病例?？梢钥闯黾{武利尤單抗在晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌患者的治療中表現(xiàn)出良好的安全性和抗腫瘤活性。然而，最近的1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道[20]，研究者納入26例經(jīng)過(guò)鉑類(lèi)化療藥治療后的復(fù)發(fā)性難治性宮頸癌患者，進(jìn)行每2周靜脈注射納武利尤單抗3 mg/kg 的治療。結(jié)果顯示，在26例復(fù)發(fā)性難治性宮頸癌患者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為32個(gè)月，有21例(84%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(TRAE)，大多數(shù)為1～2級(jí)。6例(24%)患者出現(xiàn)3級(jí)TRAEs，1例因肝毒性而停止使用納武利尤單抗。無(wú)5級(jí)TRAEs發(fā)生，2例發(fā)生4級(jí)TRAEs。1例部分緩解(4%；90%CI：0.4%-22.9%)，緩解時(shí)間3.8個(gè)月。36%的患者病情穩(wěn)定(SD)(9/25；90%CI：20.2%-54.4%)，SD的中位持續(xù)時(shí)間為5.7(3.5～12.7)個(gè)月。估計(jì)6個(gè)月時(shí)PFS和OS分別為16%和78.4%。從數(shù)據(jù)可以看出，單藥納武利尤單抗對(duì)復(fù)發(fā)性難治性宮頸癌患者具有較低的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

2.1.3 抗CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合抗PD-1單克隆抗體 除了免疫檢查點(diǎn)單藥研究，最近，Naumann R W等[21]報(bào)道了CheckMate-358試驗(yàn)的中期結(jié)果，試驗(yàn)將復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者隨機(jī)分為兩組，納武利尤單抗3 mg/kg Q 2W +伊匹單抗1 mg/kg Q 6W(A組)或納武利尤單抗1 mg/kg +伊匹單抗3 mg/kg Q 3W，共4次給藥，然后用納武利尤單抗240 mg Q 2W(B組)，持續(xù)24個(gè)月，直到進(jìn)展或毒性不可接受，主要評(píng)估指標(biāo)為ORR，次要評(píng)估指標(biāo)為OS、PFS和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，結(jié)果提示：兩種方案在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌均有臨床療效；亞組分析，無(wú)論腫瘤細(xì)胞PD-L1如何，均能觀(guān)察到反應(yīng)；兩種方案中均觀(guān)察到未接受過(guò)系統(tǒng)治療的患者療效更好；中位隨訪(fǎng)時(shí)間>10個(gè)月，反應(yīng)持久；沒(méi)有新的不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療方案的安全性可控。綜上所述，由于晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療選擇有限，免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌顯示出一定療效，其研究進(jìn)展及應(yīng)用值得關(guān)注和期待。

2.2 E6/E7特異性過(guò)繼性T細(xì)胞療法

目前認(rèn)為，HPV感染是宮頸癌的主要病因，其致癌基因E6/E7能夠通過(guò)多種途徑逃避宿主免疫監(jiān)視，病毒持續(xù)感染最終導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生，是腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素[22]，因此，靶向E6/E7基因的相關(guān)研究成為最近的研究熱點(diǎn)。Jin 等[23]的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道，通過(guò)對(duì)T 細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其靶向HPV16 E7基因，能夠使異種移植小鼠模型中HPV16感染的宮頸癌消退。Stevanovic等[24]報(bào)道，應(yīng)用對(duì)HPV E6以及E7反應(yīng)的腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞(tumor-infiltrating T cells，HPV-TILs)進(jìn)行回輸治療，9例接受過(guò)鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療或者同期放化療而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者中，2例患者疾病完全緩解，1例部分緩解。靶向E6/E7制劑的療效及安全性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的靶向治療或免疫治療與其它治療方法的聯(lián)合治療

對(duì)于晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌來(lái)說(shuō)，多數(shù)不能通過(guò)一種治療方法達(dá)到滿(mǎn)意的治療效果。因此，探索更為有效的聯(lián)合治療方案成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。2020年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)上，我國(guó)學(xué)者Huang等[26]對(duì)1項(xiàng)國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果進(jìn)行了口頭報(bào)告，這項(xiàng)試驗(yàn)是評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑(TKI)-阿帕替尼二線(xiàn)及以上治療晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的療效及安全性。該研究共納入45例組織學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者，給予每2周一次200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合每日一次250 mg阿帕替尼治療。研究的主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的ORR。在進(jìn)行腫瘤評(píng)估的42例患者中，ORR為59.5%(25/42)，完全緩解率為4.8%(2/42)，部分緩解率為54.8%(23/42)，SD率為28.6%(12/42)，疾病控制率為88.1%(95%CI：78.3%-97.9%)，73.3%的患者(33/42)病變縮小。中位緩解出現(xiàn)時(shí)間為1.9個(gè)月(1.8～3.8個(gè)月)。中位PFS為7.6個(gè)月(5.8個(gè)月～未達(dá)到)。初步結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治性宮頸癌安全有效。

4 目前正在進(jìn)行的主要臨床試驗(yàn)

4.1 單藥免疫療法

納武利尤單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 02257528)；西米普利單抗(抗PD-1單抗)治療鉑類(lèi)耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT 03257267)；賽帕利單抗(GLS-010)(抗PD-1單抗)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03972722)；AGEN2034(PD-1抗體)治療晚期宮頸癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03104699)；GB226(PD-1抗體)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03808857)；伊匹單抗治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 01693783)。

4.2 聯(lián)合用藥免疫療法

AGEN1884(抗PD-1抗體)聯(lián)合AGEN2034(CTLA-4抑制劑)治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03894215)。

4.3 免疫療法聯(lián)合化療

應(yīng)用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療持續(xù)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的晚期宮頸癌的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT 03635567)；化療聯(lián)合貝伐珠單抗以及PD-L1抑制劑-阿特珠單抗對(duì)IV期、持續(xù)及復(fù)發(fā)宮頸癌治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT 03556839)；阿霉素單藥與阿特珠單抗單藥及兩藥聯(lián)合治療復(fù)發(fā)宮頸的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03340376)。

4.4 免疫療法聯(lián)合放療

阿特珠單抗聯(lián)合立體定向放療治療復(fù)發(fā)難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03614949)；PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑與放療聯(lián)合用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移婦科惡性腫瘤的有效性和安全性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT 03277482)。

4.5 免疫療法聯(lián)合靶向治療

阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 02921269)；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03816553)。

4.6 免疫療法聯(lián)合靶向治療和化療

帕博利珠單抗聯(lián)合化療及貝伐單抗用于宮頸癌治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT 03367871)。

這些臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)尚未公布，我們期待這些臨床試驗(yàn)得出令人興奮的結(jié)果。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌治療方案的選擇較為棘手，目前尚無(wú)統(tǒng)一最優(yōu)方案。NCCN指南和FIGO指南均推薦根據(jù)患者體能狀況、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位、初始治療方式、復(fù)發(fā)病變程度等綜合評(píng)估復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療策略。隨著近年來(lái)靶向治療及免疫治療研究的進(jìn)展，最新的NCCN指南也進(jìn)行了更新，與2019版NCCN指南比較，2020版NCCN指南中對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線(xiàn)化療方案增加了貝伐珠單抗，二線(xiàn)化療新增加了拉羅曲替尼或恩取替尼，用于NTRK基因融合陽(yáng)性腫瘤。推薦患者進(jìn)行MMR/MSI或PD-L1和NTRK基因融合檢測(cè)?？梢?jiàn)，免疫治療和靶向治療已經(jīng)成為晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療指南，靶向治療和/或免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示安全有效，有可能成為未來(lái)宮頸癌治療的主要手段之一。為能夠在最小的不良反應(yīng)情況下最大程度地提高療效，更好地改善晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的生活質(zhì)量，我們期待更多的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探索和驗(yàn)證更優(yōu)的治療方案。