張楠，蘇敏君，周劍國(guó)，張振霖*

子宮腺肌病(adenomyosis,AD)是育齡婦女常見的良性婦科疾病，?？蓹z測(cè)到子宮內(nèi)膜浸潤(rùn)或擴(kuò)散至肌層。AD的發(fā)病率為10%～30%，常見于30～50歲婦女，但近年來(lái)，年輕女性的比例在逐漸增加?；疾D女的主要體征和癥狀包括月經(jīng)過(guò)多、痛經(jīng)和異常子宮出血，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。此外，據(jù)報(bào)道AD還會(huì)顯著增加子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

我院自2013年1月至2016年12月對(duì)104例AD患者應(yīng)用高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)進(jìn)行治療，隨訪36個(gè)月，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年1月至2016年12月在上海市松江區(qū)婦幼保健院經(jīng)超聲及造影確診為AD、不愿意行手術(shù)治療已采用HIFU聯(lián)合GnRHa治療(聯(lián)合組，104例)或單獨(dú)GnRHa治療(單藥組，98例)患者的臨床資料，患者在被告知不同治療方案詳細(xì)情況后自行選擇具體的治療方案。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)陰道二維超聲確診為AD；② 18歲以上，未絕經(jīng)；③ 拒絕子宮切除術(shù)或子宮腺肌病灶切除術(shù)，或希望保留生育能力；④ 有痛經(jīng)癥狀；⑤ 治療病灶與表皮之間厚度的不小于11 cm；⑥ 患者子宮體積小于孕3月大小。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 懷孕或哺乳期婦女；② 疑似惡性腫瘤；③ 急性盆腔炎患者；④ 未完成3年隨訪期的患者。

1.2 儀器

超聲聚焦腫瘤消融機(jī)為上海愛(ài)申HIFU NIT9000型，超聲頻率為1 MHz±50 KHz，焦域區(qū)聲強(qiáng)>3 000 W/cm2，焦域范圍 (3×3×8)mm3，焦域區(qū)溫度范圍：65℃～100℃；彩色多普勒超聲診斷儀為美國(guó)GE公司LOGIQ5Expert 型；超聲造影劑為SonoVue 聲諾維(六氟化硫微泡)。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治療要求 ① 超聲診斷及治療定位、監(jiān)控均采用LOGIQ5 Expert 型超聲診斷儀，保證檢查條件治療前后一致，觀察病灶內(nèi)部回聲強(qiáng)弱及血流分布情況并攝片記錄；② 所有患者治療前均進(jìn)行血、尿、便、肝功能和心電圖常規(guī)檢查，明確有無(wú)禁忌證，簽署治療同意書，治療前取出宮內(nèi)節(jié)育器，月經(jīng)干凈后開始治療；③ 治療前1 d要求清淡飲食，治療時(shí)要求備皮、適度膀胱充盈及鎮(zhèn)痛。

1.3.2 HIFU治療過(guò)程 患者取仰臥位，根據(jù)腺肌病病灶的位置、范圍及周邊臟器等情況進(jìn)行外置超聲探頭初步定位，經(jīng)激光燈標(biāo)識(shí)指定使治療頭水囊與患者皮膚密切接觸，利用內(nèi)置超聲探頭完成對(duì)治療區(qū)域的再次定位后，開始計(jì)算機(jī)輔助下的溝邊治療。根據(jù)腺肌病累及范圍選擇治療區(qū)域和次數(shù)。采用點(diǎn)累及方式，每3 mm做一個(gè)切面，從點(diǎn)、線、面到體逐漸掃描方式，發(fā)射時(shí)間150～300 ms，間隔時(shí)間200～400 ms，每點(diǎn)陣發(fā)次數(shù)8～10次，每次治療時(shí)間40 min左右，治療過(guò)程中根據(jù)患者耐受力調(diào)整上述參數(shù)，同時(shí)觀察患者反應(yīng)并記錄。治療后囑患者大量飲水及局部冰袋冷敷，無(wú)懷孕要求者講解治療后避孕。

1.3.3 GnRHa用藥 聯(lián)合組患者在最后一次HIFU消融后1周內(nèi)，肌注GnRHa(曲普瑞林)3.75 mg，每4周1次，共6次。單獨(dú)GnRHa組患者未接受HIFU治療，直接按上述方案給藥。

1.4 觀察指標(biāo)和測(cè)量方法

1.4.1 痛經(jīng)及月經(jīng)量 以視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS) 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估： 0分:無(wú)痛；3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；4～6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受； 7～10分:患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠。緩解情況判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete remission，CR)：VAS分?jǐn)?shù)與基線水平相比減少了80%以上。顯著緩解 (minor remission,MR)：VAS相比治療前水平減少50%～80%。部分緩解(partial response，PR)：VAS相比治療前水平下降20%～50%。未緩解 (no response，NR)：VAS有輕微的減少(<20%)，甚至高于基線。痛經(jīng)復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療1年以后，VAS在隨后的任一時(shí)間點(diǎn)回復(fù)到治療前80%及以上的患者?；颊咧委熐凹爸委熀蟮脑陆?jīng)量均采取月經(jīng)量PBAC評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估。

1.4.2 子宮大小的判斷標(biāo)準(zhǔn) 患者子宮大小的測(cè)量通常選擇在月經(jīng)的第5～7 d進(jìn)行；正常的子宮大小B超下參考范圍：縱徑為5.5～7.5 cm，前后徑3.0～4.0 cm，橫徑4.5～5.5 cm。分別測(cè)量子宮及其所含病灶的長(zhǎng)度、寬度及厚度，子宮大小計(jì)算方法為：① 長(zhǎng)度：子宮頸內(nèi)口至子宮底的距離；② 厚度：子宮底部最大的前后徑；③ 寬度：子宮底部最大的前后徑處的寬度。子宮按橢圓球計(jì)算：體積(cm3)=長(zhǎng)度×寬度×厚度×0.5236；體積縮小百分比(%)=(治療前體積-治療后隨訪體積)/治療前體積×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本情況比較

兩組患者在年齡、孕產(chǎn)史、子宮及病灶大小和位置等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組基本情況比較 [例(%)]

2.2 治療前后痛經(jīng)緩解情況

聯(lián)合組治療痛經(jīng)總有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.153，P=0.001)，詳見表2。治療1年以后，聯(lián)合組累積6例患者痛經(jīng)復(fù)發(fā)，累積復(fù)發(fā)率為5.77%，顯著低于單藥組13例復(fù)發(fā)(13.27%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.97，P<0.05)。

表2 治療1年后痛經(jīng)癥狀緩解情況[例(%)]

2.3 治療前后子宮和病灶體積以及月經(jīng)量的變化

聯(lián)合組治療后1年內(nèi)子宮體積和AD病灶體積均逐漸縮小(見下頁(yè)圖1)，隨訪第2年和第3年略微上升。單藥組在治療后的下降趨勢(shì)與聯(lián)合組類似，但在治療后各時(shí)間點(diǎn)的子宮體積及病灶體積均顯著高于聯(lián)合組(P均 <0.05)。兩組患者月經(jīng)量PBAC評(píng)分均在治療后1年達(dá)到最低水平，第2、第3年略微上升。隨訪各時(shí)間點(diǎn)的觀察值均顯著低于治療前月經(jīng)量(P均<0.05)，聯(lián)合組在治療后的各時(shí)間點(diǎn)月經(jīng)量PBAC評(píng)分均顯著低于單藥組(P均<0.05)。詳見下頁(yè)表3。

注：A：治療前，AD病灶7 cm×5.5 cm;B：治療3個(gè)月后，AD病灶縮小至5 cm×4 cm，灰度明顯增加，顯示熱敏增加，治療效果良好。

表3 治療前后子宮和AD病灶體積變化

2.4 治療不良反應(yīng)

在HIFU消融過(guò)程中，有2例患者發(fā)生輕微的血尿；在對(duì)癥治療后均改善。HIFU治療期間無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。最常見的不良事件為術(shù)后輕微的下腹部疼痛(35例)和少量陰道血流(26例)。1例患者臀部疼痛，1例腹脹，未進(jìn)行對(duì)癥治療，1周內(nèi)均自發(fā)緩解。

3 討論

AD保守性治療后的復(fù)發(fā)一直是臨床上十分棘手的問(wèn)題，因此，對(duì)于AD的長(zhǎng)期管理在臨床上越來(lái)越受到重視。

傳統(tǒng)上，有癥狀的AD患者通常選擇的治療方法是子宮切除術(shù)。然而，這并不適合那些希望保留生育能力的女性。目前，對(duì)有癥狀的AD患者藥物治療顯示出更好的療效[2]。但是，目前仍然沒(méi)有可治愈AD的藥物，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療手段。

GnRHa是與天然促性腺激素釋放激素(GnRH)結(jié)構(gòu)相似的合成肽類化合物。應(yīng)用GnRHa通過(guò)立即拮抗劑作用于垂體GnRH受體，阻斷促性腺激素的分泌，從而抑制卵巢功能，并在接下來(lái)的幾周內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重的雌激素減少和一過(guò)性閉經(jīng)狀態(tài)[2-3]。閉經(jīng)可適當(dāng)緩解痛經(jīng)癥狀，減少月經(jīng)血量。此外，GnRHa通過(guò)與GnRH受體的相互作用在子宮肌層內(nèi)具有直接的抗增殖活性[4]。因此，GnRHa可能參與了AD的消退和隨后的癥狀緩解[5]。然而，GnRHa僅能緩解短期臨床體征，停止治療后癥狀會(huì)復(fù)發(fā)[6-7]。

HIFU消融是一種新興的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，用于治療各種惡性腫瘤和良性病變[8-10]。最近，HIFU被認(rèn)為是AD患者理想的子宮保留術(shù)之一[11]。少數(shù)研究檢驗(yàn)了HIFU治療癥狀性AD患者的有效性和安全性[12-15]。在一項(xiàng)Meta分析中，669例患者中有88%在12個(gè)月后癥狀緩解后獲得持續(xù)有效[16]。此外，HIFU的臨床益處包括癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分降低25%～65%，生活質(zhì)量評(píng)分從39%提高到85%，痛經(jīng)減少高達(dá)86%，子宮體積平均減少22%～54%[17]。兩項(xiàng)研究報(bào)告了HIFU單一治療后一年AD復(fù)發(fā)率為5.4%～10.3%[14,17]。

HIFU和GnRHa聯(lián)合治療AD也被報(bào)道可以減少子宮體積、AD病灶體積和月經(jīng)血量[17]。不過(guò)，后續(xù)隨訪時(shí)間相對(duì)較短。因此，HIFU消融和GnRHa治療女性AD的長(zhǎng)期療效和安全性仍有待評(píng)估。

先前也有研究表明，與單一的HIFU治療相比，HIFU和二甲雙胍聯(lián)合治療AD的效果更好，盡管HIFU單一治療可以顯著減少月經(jīng)量和疼痛[18]。Guo Y等[19]的一篇報(bào)道提示GnRHa與HIFU聯(lián)合治療也可提高HIFU消融的近期臨床療效。提示HIFU消融對(duì)AD有積極作用，與其他藥物有協(xié)同作用，可提高療效。

在本研究中，對(duì)于接受HIFU聯(lián)合GnRHa治療的AD患者，治療后子宮和病灶體積明顯縮小。HIFU聯(lián)合GnRHa治療后6個(gè)月，子宮平均體積縮小45%，子宮腺肌瘤體積縮小85%。經(jīng)HIFU治療后，痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多也明顯緩解。這些結(jié)果與單獨(dú)應(yīng)用HIFU消融的先前研究一致[20]。在一項(xiàng)對(duì)比研究中，單純HIFU和HIFU聯(lián)合GnRHa的一年子宮體積縮小率分別為30%和40%，AD病變縮小率分別為44%和54%[21]。

之前有兩項(xiàng)研究評(píng)估了AD的復(fù)發(fā)率，其中單獨(dú)應(yīng)用了HIFU[14,17]。復(fù)發(fā)率為5.4%～10.25%。本研究結(jié)果揭示了5.8%的復(fù)發(fā)率；作為對(duì)比，GnRHa單藥組復(fù)發(fā)率為13.3%。這也在一定程度上肯定了HIFU治療對(duì)于痛經(jīng)癥狀長(zhǎng)期控制方面具有良好的效果。

目前的研究大都為檢測(cè)HIFU聯(lián)合GnRHa治療AD的遠(yuǎn)期療效。這些研究中的大多數(shù)隨訪時(shí)間在1年內(nèi)[21-23]。一項(xiàng)隨訪2年的研究顯示，HIFU單藥治療月經(jīng)不調(diào)和月經(jīng)過(guò)多的應(yīng)答率分別為82%和79%[20]，似乎低于我們?cè)贖IFU治療后兩年的結(jié)果97%和97%。在另一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為40個(gè)月的研究中，83%的患者觀察到痛經(jīng)的緩解[24]，這也低于本研究在消融后48個(gè)月的結(jié)果93.5%?；谝陨媳容^，我們推論HIFU聯(lián)合治療可能比單純HIFU消融提供更好的遠(yuǎn)期療效。

本研究存在的局限性：首先，不是前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不能被認(rèn)為是HIFU消融治療AD患者的最高水平的證據(jù)。第二，樣本量不夠大，這可能會(huì)引起一定程度的偏倚。此外，沒(méi)有評(píng)估AD厚度和結(jié)果之間的關(guān)系，這可能是一個(gè)關(guān)鍵的結(jié)論[25]。第三，沒(méi)有選取HIFU消融單獨(dú)治療組作為對(duì)比組，這主要是由于在我們的臨床實(shí)踐中采用單獨(dú)HIFU消融治療AD的患者樣本較少(<15例)，這和本研究中選擇的兩個(gè)觀察組在樣本量上不匹配，故而我們放棄該組的對(duì)比分析。但本研究對(duì)于HIFU、GnRHa聯(lián)合治療的療效和安全性進(jìn)行了較為長(zhǎng)期(3年)的隨訪報(bào)道，這在臨床實(shí)踐中可能有一定的價(jià)值。

綜上所述，HIFU治療聯(lián)合GnRHa輔助治療可以明顯緩解AD患者的長(zhǎng)期痛經(jīng)癥狀，縮小子宮和病灶體積，能有效控制AD的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，相比GnRHa單藥治療是更加優(yōu)效的治療策略之一。但還需要更多的大樣本和設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。