張 曼 張?zhí)鹛?葛暢暢 馬瑩瑩 王丙增▲

1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南開(kāi)封 475000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，河南鄭州 450000

巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）是自身免疫性疾病的特殊并發(fā)癥，因與家族性和病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥有十分相似的臨床免疫學(xué)及病理生理現(xiàn)象，目前歸類于繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征范疇[1]，臨床上，MAS患者表現(xiàn)為持續(xù)高燒、全血細(xì)胞減少、肝脾腫大、肝功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損害、凝血功能異常和鐵蛋白水平急劇升高等，骨髓穿刺可見(jiàn)分化良好的巨噬細(xì)胞噬血現(xiàn)象[2]。目前，兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征（SLEMAS）的病例少見(jiàn)報(bào)道，現(xiàn)將1例SLE-MAS患兒診治過(guò)程、隨訪及相關(guān)文獻(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒女，7歲，體重21 kg，因“間斷發(fā)熱1月”于2019年9月30日入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，體溫38.2℃～39℃，伴面部紅斑。外院查類風(fēng)濕因子（RF）697 IU/mL，抗核抗體1:320，抗dsDNA 陽(yáng)性，紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、肝酶升高，給予丙種球蛋白1 g/（kg·d）×3 d、甲潑尼龍針×3 d（具體計(jì)量不詳）及抗感染等藥物治療，體溫控制不佳，患兒既往史、家族史無(wú)特殊。入院查體：雙側(cè)面頰部可見(jiàn)蝶形紅斑，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，最大約15 mm×10 mm，無(wú)壓痛，肝臟肋下5 cm，脾臟肋下4 cm，無(wú)壓痛，余查體未見(jiàn)明顯異常。

入院后完善免疫學(xué)檢查：RF-IgM型100.11 U/mL，RA33 抗體68.1 IU/mL，抗核抗體1∶320，抗MCV56.77 IU/mL，抗dsDNA 抗體767.0 IU/mL，抗核小體抗體及pANCA 陽(yáng)性（+），CoombC3 抗體陽(yáng)性（+）；病原學(xué)：支原體滴度1∶320，EBV-IgG、CMV-IgG 陽(yáng)性，T-SPOT 陰性；腎小管功能：NAG25 IU/L，尿RBP 2.8 mg/L；尿常規(guī)：蛋白弱陽(yáng)性；凝血六項(xiàng)、腎功能、電解質(zhì)等無(wú)明顯異常（余檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1）；骨髓及外周血涂片示：部分紅細(xì)胞呈緡錢(qián)狀排列；胸部CT 示：左肺下葉輕度炎癥，雙側(cè)腋窩下多發(fā)腫大淋巴結(jié)；腹部彩超示：肝脾稍大；腦MRI、心臟、泌尿系彩超未見(jiàn)異常；腎臟穿刺示：輕度系膜增生性狼瘡腎炎（Ⅱ型LN）。診斷：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡；②Ⅱ型LN。

患兒入院后暫給予抗感染及對(duì)癥治療，排除禁忌癥后于第3 天開(kāi)始小劑量激素應(yīng)用，患兒仍有持續(xù)發(fā)熱，查體無(wú)特殊變化，于第9天（D9）復(fù)查相關(guān)指標(biāo)（表1），據(jù)SLE 合并MAS的初步診斷指南（表2），考慮合并MAS，給予甲潑尼龍針[15 mg/（kg·d）]沖擊3 d（D12），患兒仍有發(fā)熱，給予丙球蛋白（10 g×3 d）及甲潑尼龍針[4 mg/（kg·d）×4 d]（D16），患兒體溫降至正常，激素逐漸減量至1.5 mg/（kg·d），期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（表1），共治療20 d（D20），患兒未再發(fā)熱、皮疹較前消退，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，給予辦理出院。出院后規(guī)律復(fù)診（1次/個(gè)月），共隨訪3個(gè)月，患兒SLE 無(wú)活動(dòng)，SLEDAI評(píng)分2分，血尿常規(guī)、CRP、血沉、肝腎功能、免疫球蛋白等未見(jiàn)明顯異常，激素逐漸減量至1 mg/（kg·d），規(guī)律應(yīng)用羥氯喹、鈣劑等藥物。

表1 SLE 并發(fā)MAS患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 MAS 相關(guān)診斷指南

2 討論

目前MAS的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明T淋巴細(xì)胞和分化完好的巨噬細(xì)胞的增生和過(guò)度活化是MAS的發(fā)病基礎(chǔ)[3]，可能機(jī)制有：①NK 細(xì)胞的活性降低，影響抗原的呈遞和處理，抗原大量增生使CD8+T 細(xì)胞凋亡受抑，造成淋巴細(xì)胞大量增生；②穿孔素基因缺陷導(dǎo)致持續(xù)的淋巴細(xì)胞活化；③淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化產(chǎn)生細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞的增生，從而釋放大量炎癥因子，造成MAS的臨床表現(xiàn)[4]。

MAS 缺乏特異的病理及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，目前臨床中大多沿用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂的HLH診斷指南（HLH-2004）[1]以確診，但臨床中發(fā)現(xiàn)其對(duì)MAS的敏感性差且存在許多局限性，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有33.3%的MAS患者經(jīng)骨髓穿刺證實(shí)存在巨噬細(xì)胞嗜血現(xiàn)象，但不符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。2009年P(guān)arodi 等[5]通過(guò)對(duì)SLE-MAS 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，提出了兒童SLE-MAS的初步診斷指南（表2），相比HLH-2004 新增了神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、AST 及LDH 等指標(biāo)，并放寬了診斷條件。本例患兒間斷發(fā)熱1個(gè)月入院，有光過(guò)敏史，雙頰部可見(jiàn)蝶形紅斑，頸部淋巴結(jié)腫大，脾大，入院查抗核抗體、RF-IgM、抗dsDNA 抗體滴度升高，pANCA 及溶血實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，均符合1997-ACR[6]及2012-SLICC[7]的標(biāo)準(zhǔn)，診斷為SLE，并經(jīng)腎穿證實(shí)為Ⅱ型LN。給予激素及免疫抑制劑等治療過(guò)程中患兒臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，考慮并發(fā)MAS可能并復(fù)查相關(guān)指標(biāo)（表1），此時(shí)（D9），根據(jù)SLE-MAS 指南患兒已符合MAS 診斷，但并不滿足HLH-2004 指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，2016年Ravelli 等[8]提出了SOJIAMAS的診斷指南，為該疾病早期診斷提供了有效的初步證據(jù)并得到廣泛的認(rèn)可，但是該診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于SLE-MAS 尚不明確。

臨床中SOJIA-MAS 指南對(duì)MAS 似乎有更高的靈敏度，原因之一為FIB 臨界值設(shè)定于正常范圍內(nèi)，這是由于活動(dòng)性JIA患兒PLT及FIB水平通常較正常水平高[8]。然而SLE的病理過(guò)程中也存在凝血功能激活狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)其FIB、D-二聚體水平有明顯增高現(xiàn)象[9]，這可能與白介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子水平增高及疾病活動(dòng)度有關(guān)[10]，因此猜想是否同樣存在更適于SLE-MAS患者的FIB 臨界值提高SLE-MAS 指南的靈敏度，但目前仍需大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。另一方面，實(shí)驗(yàn)表明MAS 中發(fā)熱是敏感度最高的癥狀，F(xiàn)IB是靈敏度和特異性最高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[11]，在SOJIASLE 指南中發(fā)熱就被作為先決條件，且為唯一的臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)IB 水平被定為強(qiáng)制性指標(biāo)，這也大大提高了其診斷的靈敏性。但是，Parodi 等[5]發(fā)現(xiàn)該指南對(duì)于SLE-MAS 診斷的特異性較低，在不伴有MAS的活動(dòng)性SLE 中高達(dá)71%患者符合此指南中MAS 診斷。此外，由于骨髓嗜血現(xiàn)象滯后且并不見(jiàn)于所有患者，因此在三個(gè)指南中都不作為必須條件，對(duì)于診斷困難的疑似病例可能需行多次骨髓學(xué)檢查。

目前兒童SLE-MAS的治療尚未統(tǒng)一，多數(shù)臨床醫(yī)生首選甲潑尼龍沖擊治療，對(duì)激素反應(yīng)不佳者聯(lián)用環(huán)孢素（CSA），研究發(fā)現(xiàn)CSA 不僅能迅速控制癥狀且可減少激素的用量[12]，此外，CSA 也是治療SLE 和頑固性SOJIA的候選藥物。由于人免疫球蛋白（IVIG）在病毒感染導(dǎo)致的HLH 有確切療效，且為HLH-2004中推薦的支持治療方案，故在SLE-MAS 中也可考慮應(yīng)用，本病例患兒在SLE 治療過(guò)程中并發(fā)MAS 并立即給予大劑量激素沖擊治療3 d，臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，隨后給予IVIG 靜脈應(yīng)用3 d，患兒體溫正常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐步下降，也提示IVIG 在治療SLE 合并MAS 中有益。對(duì)于危重癥者，可參考HLH-2004 指南中免疫化學(xué)治療方案，即實(shí)施免疫抑制（CSA）、控制炎癥反應(yīng)（DXM）和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（VP-16）綜合治療[1]，但VP-16 具有潛在的肝臟毒性，選用時(shí)需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊，此外，由于細(xì)胞因子風(fēng)暴是包括MAS 在內(nèi)的原發(fā)性和繼發(fā)性HLH 共同的病理特征，因此，針對(duì)特定細(xì)胞因子的生物治療可能成為未來(lái)的研究趨勢(shì)[3，13-14]。研究表明SLE-MAS的預(yù)后與黃疸、嚴(yán)重貧血、血小板減少及血清Ferritin 水平、DIC 等因素相關(guān)[15]，本例患兒雖疾病早期即并發(fā)MAS，血清Ferritin 水平顯著升高，但無(wú)嚴(yán)重貧血、黃疸、DIC 等，目前小劑量激素聯(lián)合羥氯喹應(yīng)用，且隨訪中SLE 基本無(wú)活動(dòng)性，提示預(yù)后可，但臨床中不乏預(yù)后差及死亡病例報(bào)告[16-17]，分析可見(jiàn)其均有較嚴(yán)重的多臟器損傷或凝血功能障礙，多需聯(lián)合CSA 甚至VP-16 控制病情，由于SLE 本身即可引起的多系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)為上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，且觀察發(fā)現(xiàn)SLE-MAS患者往往對(duì)SLE的加強(qiáng)治療反應(yīng)良好[15]，因此，加強(qiáng)SLE疾病的控制，對(duì)SLE-MAS的治療也十分有益。

對(duì)于MAS，準(zhǔn)確識(shí)別是給予對(duì)應(yīng)治療方法的前提，在臨床診斷中其易與風(fēng)濕性疾病本身的高活動(dòng)性及感染性并發(fā)癥相混淆[18]，結(jié)合目前有關(guān)MAS的診斷指南來(lái)看，當(dāng)SLE患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱和細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)評(píng)估血清Ferritin指標(biāo)，警惕MAS的發(fā)生，在出現(xiàn)典型的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的情況下，可不通過(guò)骨髓嗜血現(xiàn)象進(jìn)行診斷確認(rèn)。早期明確診斷，給予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫抑制劑、IVIG 等藥物，可控制病情進(jìn)展，但由于基礎(chǔ)疾病的存在以及環(huán)境觸發(fā)機(jī)制（感染、藥物），因此，治療方案必須個(gè)體化評(píng)估，并適時(shí)調(diào)整。