陳雪松，宮素崗，袁 萍，王 嵐，劉錦銘，解衛(wèi)平*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029；2同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海200433

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆且呈進(jìn)行性發(fā)展［1］。呼吸困難和運(yùn)動(dòng)耐力下降是COPD的常見(jiàn)癥狀，且在急性發(fā)作時(shí)進(jìn)一步加重。目前認(rèn)為肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD急性發(fā)作的重要因素之一，隨著肺動(dòng)脈壓力的升高，其運(yùn)動(dòng)耐力進(jìn)一步降低。PH的存在增加了COPD患者的住院率及病死率［2］。早期診斷PH，并給予適當(dāng)評(píng)估和治療可顯著改善預(yù)后。

通常根據(jù)肺功能（pulmonary function testing，PFT）診斷COPD，但常規(guī)PFT不能全面評(píng)估并反映患者真實(shí)的病變狀況，而心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise testing，CPET）可以在運(yùn)動(dòng)中發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量有無(wú)受限，從參數(shù)中分析出生理特點(diǎn)并提供鑒別依據(jù)，對(duì)受試者心肺功能予以客觀評(píng)價(jià)，因而被廣泛應(yīng)用于心肺功能臨床和生理評(píng)估［3］。近年來(lái)，CPET在COPD、PH中的應(yīng)用越來(lái)越引起關(guān)注，其在運(yùn)動(dòng)受限嚴(yán)重程度分級(jí)、量化肺和全身循環(huán)灌注、評(píng)估治療反應(yīng)等方面的臨床指導(dǎo)價(jià)值得到了多國(guó)指南的推薦［4-6］。那么，CPET是否能作為評(píng)估COPD相關(guān)性PH患者心肺功能科學(xué)有效的方法呢？本研究旨在探索CPET在評(píng)估COPD相關(guān)性PH中的作用，從而為COPD相關(guān)性PH的無(wú)創(chuàng)診斷和全面評(píng)估提供有力依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

研究納入2018年3月—2019年1月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的中度以上COPD患者94例，年齡（64.3 ± 10.8）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）（22.5±3.7）kg/m2。所有患者均符合2017版GOLD（global initiative for chronic obstructive lung disease）指南診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）與用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）比值（FEV1/FVC）＜70%，且FEV1＜80%預(yù)計(jì)值，氣流受限程度分級(jí)為GOLD Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除其他類型肺動(dòng)脈高壓、哮喘、肺栓塞等肺部疾病，嚴(yán)重心血管、腎臟、代謝性和精神性等其他系統(tǒng)疾病，并根據(jù)歐洲呼吸協(xié)會(huì)規(guī)定的CPET禁忌標(biāo)準(zhǔn)［5］排除其他不宜進(jìn)行檢測(cè)的患者。本研究經(jīng)過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均自愿參加本研究并簽署CPET檢查知情同意書。檢查前2 d避免勞累，檢查在當(dāng)天早餐后2 h進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 分組

在CPET檢查后3 d內(nèi)完成右心導(dǎo)管檢查。以Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管進(jìn)行右心血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，主要記錄參數(shù)包括：平均肺動(dòng)脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺小動(dòng)脈楔壓（pulmonary arteriole wedge pressure，PAWP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）等。以靜息狀態(tài)下mPAP ＞25 mmHg定義為PH。依據(jù)mPAP分組：COPD-nonPH組（mPAP＜25 mmHg）、COPD-PH組（25≤mPAP＜35 mmHg）、COPD-嚴(yán)重PH組［（mPAP ≥35 mmHg，或mPAP ≥25 mmHg同時(shí)CI＜2.0 L/（min·m2）［7］］。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)

測(cè)試前收集所有患者的一般資料，餐后2 h行常規(guī)PFT檢查，休息30 min后行CPET檢查。PFT儀器為Master Screen Diffusion組合式肺功能測(cè)定儀（Jaeger公司，德國(guó)）。檢查前由專業(yè)技師向患者詳細(xì)介紹步驟及注意事項(xiàng)并示范，待患者完全理解后，再進(jìn)行測(cè)定。每位患者至少檢測(cè)3次，每次間隔1 min，各結(jié)果之間的誤差＜5%，在可接受的結(jié)果中取最佳值。PFT主要測(cè)定參數(shù)有：FVC、FEV1、FEV1/FVC、深吸氣量（inspiratory capacity，IC）、肺總量（total lung capacity，TLC）、殘氣量（residual volume，RV）、殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）、一氧化碳彌散量（diffusing lung capacity for carbon monoxide，DLCO）等。用%pred表示PFT各參數(shù)占預(yù)計(jì)值的百分比。CPET儀器為Master Screen-CPX心肺運(yùn)動(dòng)儀（Jaeger公司，德國(guó)）。檢測(cè)前定標(biāo)流量傳感器及氣體分析器，結(jié)合患者實(shí)際狀況進(jìn)行功率遞增癥狀限制性CPET檢測(cè)。檢查過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的指脈氧、血壓、12導(dǎo)聯(lián)心電圖，平均每10 s實(shí)時(shí)呼吸法記錄O2及CO2的氣體交換數(shù)據(jù)。如運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)指脈氧≤85%；重度高血壓（收縮壓≥200 mmHg和/或舒張壓≥120 mmHg）；低血壓（＜90/60 mmHg）或較基礎(chǔ)血壓下降≥30 mmHg；胸悶胸痛發(fā)作或心電圖ST段壓低等情況時(shí)終止運(yùn)動(dòng)。CPET記錄主要指標(biāo)包括：峰值功率（peak load）、峰值攝氧量占預(yù)計(jì)值百分比（peak VO2%pred）、峰值公斤攝氧量（peak VO2/kg）、峰值氧脈搏（peak O2pulse）、攝氧效率斜率（oxygen uptake efficiency slop，OUES）、CO2通氣效率最低點(diǎn)（ventilatory equivalents for CO2nadir，VE/VCO2nadir）、峰值心率（peak heart rate，peak HR）、呼吸交換率（respiratory exchange rate，RER）、攝氧效率平臺(tái)（oxygen uptake efficiency platform，OUEP）、潮氣末二氧化碳分壓（peak end-tidal CO2partial pressure，PetCO2）等數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，各組間不同參數(shù)比較采用單因素方差分析，并用最小顯著差異法（least significant difference，LSD）進(jìn)行兩兩比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入94例患者，COPD-nonPH組38例（男34例，女4例），mPAP均值19.2（范圍12.0～24.0）mmHg；COPD-PH組38例（男25例，女13例），mPAP均值28.8（范圍25.0～35.0）mmHg；COPD-嚴(yán)重PH組18例（男10例，女8例），mPAP均值48.8（范圍37.0～63.0）mmHg。每組間患者平均年齡、BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 常規(guī)肺功能和血流動(dòng)力學(xué)

相較于COPD-nonPH患者，在發(fā)生PH后DLCO明顯下降［（46.5±21.8）%vs.（64.6±34.0）%，P＜0.05］，但PH不同嚴(yán)重程度的COPD患者，其DLCO差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［（46.0±31.2）%vs.（46.5±21.8）%，P＞0.05］；其余PFT指標(biāo)FVC%、FEV1%、FEV1/FVC、RV/TLC，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在血流動(dòng)力學(xué)方面，隨著PH嚴(yán)重程度的加重，mPAP和PVR明顯升高；CI有下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.3 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)

從表2可以看出，COPD-PH組患者峰值功率、peak VO2%pred、peak VO2/kg、peak O2pulse及OUES均低于COPD-nonPH組，且隨PH嚴(yán)重程度進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。COPD-嚴(yán)重PH組VE/VCO2nadir＞COPD-PH組＞COPD-nonPH組（49.0±24.6vs.38.6±11.4vs.35.6±9.6，P＜0.05）。其他指標(biāo)如peak HR、RER、OUEP、PetCO2在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，慢性肺部疾病所致的第三大類PH患者發(fā)病率正逐年上升［2］。對(duì)這些患者進(jìn)行早期診斷和評(píng)估，并制定合理的治療計(jì)劃，對(duì)改善患者的病情和預(yù)后具有重要意義。

長(zhǎng)期的慢性氣道炎癥累及氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管，導(dǎo)致COPD患者氣管壁重塑、管腔變窄，嚴(yán)重影響患者的通氣功能，并造成彌散功能下降，不能滿足患者運(yùn)動(dòng)的通氣需求。有研究認(rèn)為彌散功能降低可能是COPD患者運(yùn)動(dòng)耐量下降的原因之一［8］。從表1中可以看出，與COPD-nonPH組相比，COPDPH組的氣流受限更加嚴(yán)重，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)過(guò)程中氧氣供需失衡更加嚴(yán)重，運(yùn)動(dòng)耐力下降。另外，無(wú)論是COPD-PH組還是COPD-嚴(yán)重PH組，DLCO均明顯低于COPD-nonPH組，提示彌散能力下降也可能是導(dǎo)致COPD相關(guān)性PH運(yùn)動(dòng)耐量下降的基礎(chǔ)。值得注意的是，COPD-嚴(yán)重PH組FEV1與COPD-non-PH組相似。有學(xué)者曾認(rèn)為，PH可能是COPD的合并癥，而非并發(fā)癥［7］，此時(shí)PH可能是造成運(yùn)動(dòng)耐力下降的主要因素。一項(xiàng)納入93例COPD患者的研究顯示，肺血管病變的存在導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力明顯受限，表現(xiàn)為峰值攝氧量和峰值功率顯著下降，CPET過(guò)程中過(guò)度通氣和低氧血癥與PH獨(dú)立相關(guān)［9］。

表1 COPD相關(guān)性PH和無(wú)PH患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、肺功能以及血流動(dòng)力學(xué)資料Table 1 Demographic，pulmonary function and hemodynamic data of COPD with PH and without PH patients （）

表1 COPD相關(guān)性PH和無(wú)PH患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、肺功能以及血流動(dòng)力學(xué)資料Table 1 Demographic，pulmonary function and hemodynamic data of COPD with PH and without PH patients （）

與COPD-nonPH組比較，*P＜0.05；與COPD-PH組比較，#P＜0.05。

表2 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)的比較Table 2 Comparison of cardiopulmonary exercise testing parameters （）

表2 心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)的比較Table 2 Comparison of cardiopulmonary exercise testing parameters （）

與COPD-nonPH組比較，*P＜0.05；與COPD-PH組比較，#P＜0.05。

癥狀限制性心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)是一種可以綜合評(píng)估受試者運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸、心血管、血液、神經(jīng)心理以及代謝等系統(tǒng)功能的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果可客觀評(píng)價(jià)心肺功能儲(chǔ)備和功能受損程度。此外，通過(guò)CPET測(cè)量和數(shù)據(jù)計(jì)算，還能夠描述并定位某些潛在異常反應(yīng)［10］。6 min步行試驗(yàn)（6 minutes walking test，6MWT）雖然費(fèi)用低、操作簡(jiǎn)便，但并不能客觀地確定運(yùn)動(dòng)受限的準(zhǔn)確原因［11］。CPET測(cè)定的peak VO2及peak VO2%pred能夠反映機(jī)體最大有氧代謝能力和心肺儲(chǔ)備能力，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐力的金標(biāo)準(zhǔn)［12］。本研究中COPD-PH組的peak VO2%pred、peak VO2/kg明顯低于COPD-nonPH組，提示COPDPH運(yùn)動(dòng)耐量更低、有氧代謝能力更差。值得關(guān)注的是，COPD-嚴(yán)重PH組FEV1較COPD-nonPH組略有增加，盡管差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但peak VO2%pred等卻明顯降低。換而言之，單獨(dú)提高FEV1可能并不能增強(qiáng)COPD患者的運(yùn)動(dòng)耐力，PH是影響COPD患者運(yùn)動(dòng)能力的重要因素。有學(xué)者就認(rèn)為，peak VO2更有助于評(píng)價(jià)患者的狀態(tài)，而非FEV1［13］。因此，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)可能更能全面評(píng)估COPD-PH患者的狀態(tài)。

峰值功率也是反映運(yùn)動(dòng)耐量的重要指標(biāo)。隨著疾病進(jìn)展，COPD患者常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉萎縮等，使得運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉有氧代謝能力下降、乳酸堆積增加，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷明顯降低［14］。本研究中COPD-PH組的峰值功率明顯低于COPD-nonPH組，且隨PH嚴(yán)重程度的增加進(jìn)一步下降，表明COPD-PH的極限運(yùn)動(dòng)負(fù)荷較COPD-nonPH運(yùn)動(dòng)耐量更差。

峰值氧脈搏常用來(lái)評(píng)價(jià)心功能，是限制運(yùn)動(dòng)關(guān)鍵的心臟生理指標(biāo)。氧脈搏不能直接測(cè)量，需通過(guò)VO2/HR計(jì)算得出。一般情況下，在運(yùn)動(dòng)早期，心臟首先通過(guò)增加心搏量增加氧氣供應(yīng)，其后通過(guò)加速心率氧氣供應(yīng)。在心功能不全情況下，心搏量下降且無(wú)法隨運(yùn)動(dòng)負(fù)荷增加而增加，此時(shí)只能增加心率加強(qiáng)氧供，但心率增加，VO2/HR比值更小，這表明心臟的儲(chǔ)備能力低下［15］。本研究中盡管COPD-嚴(yán)重PH患者峰值心率較其他兩組略有增快，但3組間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明心率增加也有一定極限。對(duì)COPD相關(guān)性PH而言，長(zhǎng)期PH導(dǎo)致右心功能不全、心輸出量減少，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中心輸出量低、心率快，無(wú)法滿足全身各系統(tǒng)的氧供，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量明顯下降。本研究中COPD-PH組的峰值氧脈搏明顯低于COPD-nonPH組，且PH越嚴(yán)重峰值氧脈搏越低，反映了COPD-PH患者心功能顯著減低。這表明COPD-PH患者尤其是COPD-嚴(yán)重PH患者，主要是PH引起右心功能不全導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力下降。

近來(lái)，攝氧效率（oxygen uptake efficiency，OUE）也成為評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐力的新指標(biāo)，包括OUES、OUEP。有研究表明，OUE能夠較好地評(píng)估心肺儲(chǔ)備功能，用來(lái)預(yù)測(cè)心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后［10］。在本研究中，相較于COPD-nonPH組，COPD-PH組及COPD-嚴(yán)重PH組的OUEP呈下降趨勢(shì)，OUES下降且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在評(píng)估COPD相關(guān)性PH患者的運(yùn)動(dòng)耐力變化時(shí)亦需關(guān)注攝氧效率。

VE/VCO2、RER、PetCO2等指標(biāo)反映了通氣的有效性。VE/VCO2又稱二氧化碳通氣當(dāng)量（EQCO2），是肺通氣量和CO2生成量的比值，主要包括VE/VCO2峰值、VE/VCO2斜率和VE/VCO2nadir，反映了機(jī)體的氣體交換能力，可用于評(píng)估心肺功能衰竭和氣體交換障礙的嚴(yán)重程度。Holverda等［16］發(fā)現(xiàn)，COPD-PH組VE/VCO2斜率和VE/VCO2nadir顯著升高，且運(yùn)動(dòng)中氧去飽和作用更明顯，這與既往特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的結(jié)果一致［17］。有學(xué)者報(bào)道，VE/VCO2nadir＞34是COPD患者通氣不足導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)受限的準(zhǔn)確指標(biāo)，且是COPD患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18-19］。在本研究中，COPD-嚴(yán)重PH組患者VE/VCO2nadir較COPD-nonPH組明顯升高，提示COPD患者發(fā)生PH后可進(jìn)一步降低通氣有效性。這可能是由于發(fā)生肺動(dòng)脈高壓后肺泡毛細(xì)血管血流灌注進(jìn)一步下降，血管床面積減少，通氣/灌注比例失調(diào)加重，死腔通氣增加，從而引起通氣有效性下降。PetCO2也是反映氣體交換的參考指標(biāo)之一。有研究顯示，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的PetCO2無(wú)論在靜息階段，還是峰值運(yùn)動(dòng)階段均顯著低于健康對(duì)照［20］。本研究中，COPD-嚴(yán)重PH組PetCO2亦低于COPD-nonPH組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是樣本量相對(duì)較少，后續(xù)還需要進(jìn)一步研究。RER是CO2排出量與氧耗量的比值，正常值在0.70～0.95，是代謝燃料的指標(biāo)，≥1.0被視為最大努力/疲憊，可根據(jù)RER值判斷受試者在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中是否盡力。本研究中各組均在1.0左右，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可認(rèn)為本研究中所有患者均積極用力完成試驗(yàn)。

右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其為有創(chuàng)操作，費(fèi)用較高，且氣胸等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高，不宜反復(fù)進(jìn)行，指南并不推薦廣泛應(yīng)用于COPD相關(guān)性PH患者。超聲心動(dòng)圖檢查目前仍然是診斷COPD相關(guān)性PH的首選方式［21-22］，但其常受檢查者、環(huán)境等因素影響，測(cè)量值有一定誤差；此外，超聲結(jié)果僅能反映部分心功能，無(wú)法反映COPD患者的通氣功能，因此需要結(jié)合其他無(wú)創(chuàng)手段綜合評(píng)估，如COPD評(píng)估測(cè)試、指脈氧監(jiān)測(cè)、CPET，前二者其主要針對(duì)癥狀評(píng)估管理［23］，CPET則在癥狀基礎(chǔ)上更全面評(píng)估通氣和運(yùn)動(dòng)耐力，將是一個(gè)更好的工具。Holverda等［16］研究指出，盡管有和沒(méi)有PH的COPD患者峰值運(yùn)動(dòng)能力相似，但CPET檢查提示COPD相關(guān)性PH患者的通氣效率顯著降低。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與COPD-nonPH比較，COPDPH的DLCO%明顯下降，CPET指標(biāo)如峰值功率、peak VO2%pred、peak VO2/kg、峰值氧脈搏及OUES均明顯下降，VE/VCO2nadir上升，且隨肺動(dòng)脈壓力的升高進(jìn)一步惡化，提示COPD患者在發(fā)生PH后心臟儲(chǔ)備功能更少，肺內(nèi)通氣有效性更差，運(yùn)動(dòng)耐量下降更明顯。本研究表明，CPET可以作為COPD相關(guān)性PH、尤其是COPD-嚴(yán)重PH病情嚴(yán)重程度全面、有效的評(píng)估工具，當(dāng)然，其價(jià)值還需要進(jìn)一步的臨床研究、實(shí)踐證實(shí)。