陳夢琦，景 楊，汪家慶，王 林，李宏衛(wèi)*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，2正畸科，江蘇 南京 210029

牙槽骨缺損的修復(fù)一直都是臨床中亟待解決的難題。外傷、腫瘤、炎癥、拔牙等均可導(dǎo)致牙槽骨缺損，其中天然牙拔除后在短期內(nèi)會造成40%～60%的牙槽骨缺損［1］。牙缺失后，牙槽骨缺乏功能性刺激，易出現(xiàn)進行性吸收與萎縮，再加上牙周炎或根尖周炎等對牙槽骨的破壞，造成牙槽嵴高度和寬度降低，給后期種植修復(fù)帶來很多困難，有些甚至不能滿足活動義齒修復(fù)的條件［2］。此外，大多數(shù)人的下頜第三磨牙處于近中或水平阻生位置，拔除后第二磨牙的遠中牙槽骨缺損及附著喪失可能會長期存在，導(dǎo)致第二磨牙牙周炎或根尖周炎，嚴(yán)重者松動脫落［3］。為了減少牙拔除后牙槽骨的吸收，降低后期修復(fù)難度，臨床上常采用自體骨移植或同種異體骨移植來修復(fù)骨缺損。作為骨缺損修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)，自體骨移植具有理想的成骨和骨誘導(dǎo)性質(zhì)，但是因其來源有限且會造成供區(qū)的手術(shù)創(chuàng)傷，無法進行廣泛的臨床應(yīng)用［4］。而同種異體骨移植雖然骨源較易取得，但有傳染疾病及排異的風(fēng)險［5］。近年來人工骨替代材料在成骨能力、機械性能等方面都取得了較大的進步，并且其來源充足、可標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床修復(fù)牙槽骨缺損。

傳統(tǒng)的人工骨粉可塑性較差，植入后難以獲得良好的空間穩(wěn)定性［6］，膠原成分的加入大大改善了這一不足［7］。Bio-Oss Collagen是目前臨床上最常使用的膠原型人工骨粉，是在牛骨中提取的無機鹽中加入10%的豬膠原制成，其與人體骨成分相似，具有良好的骨誘導(dǎo)性、可塑性和生物相容性，拔牙后即刻植入可以有效恢復(fù)牙槽骨高度和寬度［8］。但因取材困難，價格昂貴，在臨床上難以廣泛應(yīng)用。本研究選用一種新型的膠原型人工骨粉［主要成分是人工合成的羥基磷灰石（HA）和β-磷酸三鈣（β-TCP），在此基礎(chǔ)上增加了Ⅰ型豬膠原蛋白的修飾］，和Bio-Oss Collagen進行對照研究，應(yīng)用于單顆牙拔除后行引導(dǎo)骨組織再生手術(shù)（guided bone regeneration，GBR）的臨床試驗患者，對比手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后6個月時的牙槽骨高度、寬度及骨密度的改變，比較兩種不同膠原型骨粉植入后牙槽骨改建的影像學(xué)變化及臨床愈合情況，以期獲得良好的骨缺損修復(fù)效果，為牙槽骨缺損的修復(fù)重建提供新的人工合成骨替代品。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2018年4—8月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科的89例單顆牙需拔除的患者，向其詳細說明治療計劃以及研究過程等，患者知情同意后納入本研究。本研究開始前已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：18～65周歲的單顆磨牙需拔除的患者；有鄰牙參照且鄰牙骨高度正常（如果選擇第三磨牙，第二磨牙近中牙槽骨高度正常）；植入骨粉前至少存在3面骨壁的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤所致的骨缺損；正進行或有頭頸部放療、化療史的患者；近3個月內(nèi)服用可能影響術(shù)創(chuàng)愈合或骨代謝的藥物（如抗凝藥和雙磷酸鹽類藥物）；有未控制的急性感染病變者；心、肝、腎功能嚴(yán)重受損者（心功能衰竭Ⅱ級及以上；血轉(zhuǎn)氨酶或肌酐大于正常值上限的1.5倍）；患有內(nèi)分泌或免疫、血液系統(tǒng)疾病者；空腹血糖≥8.0 mmol/L的糖尿病患者；精神性疾病無法配合臨床操作者；酗酒、或吸煙超過每日10支者；對膠原或豬肉過敏、或不適合使用豬源產(chǎn)品者（如回族）；孕婦、哺乳期或半年內(nèi)計劃懷孕的患者。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計

本研究是一項隨機、對照、前瞻性臨床試驗。病例用隨機數(shù)表法分配到實驗組和對照組。實驗組采用OSTEON ⅢCollagen骨粉（Genoss公司，韓國），對照組采用Bio-Oss Collagen?骨粉（蓋氏制藥有限公司，瑞士）。

1.2.2 手術(shù)過程

局麻下微創(chuàng)拔除患牙，盡量減少牙槽骨及軟組織損傷。確保拔牙窩存在至少3面骨壁，根據(jù)隨機編號分組。抽取拔牙窩中少量自體血液與骨粉混勻，依據(jù)骨缺損的大小植入骨粉并輕壓，后依據(jù)患者缺失創(chuàng)面形態(tài)與大小修剪可吸收生物膜，期間保持干燥，在放置時用拔牙窩內(nèi)血液濕潤，使生物膜與骨粉和周圍骨面騎跨式貼合?！?”字縫合齦瓣以固定生物膜，并使用可吸收生物膜?（韓國Genoss公司提供）盡量保持無張力嚴(yán)密關(guān)創(chuàng)。術(shù)后即刻拍攝錐形束CT（cone beam CT，CBCT）（NewTom VG，SRL公司，意大利）。

1.2.3 術(shù)后評價

牙槽骨高度和寬度：將CBCT數(shù)據(jù)以DICOM格式保存后，導(dǎo)入SimPlant Pro 11.04軟件。測量時在冠狀位、矢狀位及水平位調(diào)整截面，使之通過拔牙窩中心；以上頜竇空腔最低點、下頜骨下緣最低點或下牙槽神經(jīng)管頂壁作為參考點P［9］。術(shù)后當(dāng)天標(biāo)記經(jīng)過拔牙窩長軸的直線，并測量該直線與水平線的夾角∠1，再經(jīng)過點P作該直線的垂線L，分別測量頰、舌（腭）側(cè)牙槽嵴頂?shù)絃的距離，記錄為HB0、HL0，在此基礎(chǔ)上測量頰、舌（腭）側(cè)兩平行線之間的距離為初始牙槽骨寬度，記錄為W0；術(shù)后6個月取相同層面，同法測量頰、舌（腭）側(cè)牙槽嵴頂?shù)絃的距離和牙槽骨寬度，記錄為HB1、HL1、W1；計算牙槽骨高度和寬度的變化量：頰側(cè)牙槽嵴高度變化量HB1-HB0，舌（腭）側(cè)牙槽嵴高度變化量HL1-HL0，牙槽骨寬度變化量W1-W0，負值表示維度減少，正值表示維度增加（圖1）。

牙槽骨密度：選取上述同一CBCT層面，于拔牙窩中心選取一面積為13.63 mm2（軟件默認選中面積）的圓形區(qū)域，測定骨密度值，術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后6個月分別記錄為D0、D1，以Hounsfield units（Hu）表示。計算骨密度變化量D1-D0。

為減小誤差，所有CBCT數(shù)據(jù)均由同一醫(yī)師測量，3次測量后取平均值。

1.2.4 隨訪觀察

術(shù)后2周、3個月、6個月復(fù)診，由同一醫(yī)師檢查并記錄創(chuàng)口愈合情況，以創(chuàng)面愈合指數(shù)（wound healing index，WHI）來表示，創(chuàng)口愈合良好，無牙齦紅腫、術(shù)創(chuàng)裂開、患者不適及化膿計1分；創(chuàng)口愈合一般，有輕度的牙齦紅腫、術(shù)創(chuàng)裂開、患者不適，但無化膿計2分；創(chuàng)口愈合較差，有嚴(yán)重的牙齦紅腫、術(shù)創(chuàng)裂開、患者不適及化膿計3分［10］；術(shù)后6個月再次行CBCT檢查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

圖1 CBCT定點標(biāo)記測量Figure 1 Mark the fixed points and measure the lines on CBCT

使用SPSS 24.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用卡方檢驗比較兩組性別及拔牙部位的差異；所有定量資料均采用Shapiro-Wilk檢驗來驗證正態(tài)性，若參數(shù)符合正態(tài)分布，則以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）來表示，采用獨立樣本t檢驗比較組間的各參數(shù)；創(chuàng)口愈合評分資料采用Mann-WhitneyU檢驗分析；采用配對t檢驗比較各組從術(shù)后當(dāng)天到術(shù)后6個月相應(yīng)參數(shù)的變化。將檢驗水準(zhǔn)α設(shè)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

共89例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并定期完成了隨訪，女64例，男25例；平均年齡（26.8±4.2）歲。納入的患牙均為磨牙：其中實驗組44個，對照組45個?；颊叩幕举Y料見表1。兩組性別、年齡及拔牙部位的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 89例患者基本資料Table 1 The basic conditions of 89 patients

2.2 影像學(xué)分析

2.2.1 牙槽骨高度和寬度的變化

術(shù)后6個月與術(shù)后當(dāng)天相比，對照組的頰舌（腭）側(cè)牙槽骨高度均明顯降低（P＜0.05），實驗組的舌（腭）側(cè)牙槽骨高度明顯降低（P＜0.01），而頰側(cè)骨高度降低不明顯（P＞0.05），組間比較實驗組骨高度的減小略低于對照組，但二者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異；術(shù)后6個月兩組的牙槽骨寬度都稍有增大（P＞0.05），實驗組寬度的增加略高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 牙槽骨高度和寬度的變化Table 2 Changes of bone height and width （mm，）

表2 牙槽骨高度和寬度的變化Table 2 Changes of bone height and width （mm，）

同組術(shù)后6個月與術(shù)后當(dāng)天相比，*P ＜0.05，**P ＜0.01。

2.2.2 牙槽骨密度的變化

術(shù)后當(dāng)天，實驗組的牙槽骨密度明顯大于對照組（P＜0.01），術(shù)后6個月時兩組的骨密度值沒有明顯差異（P＞0.05）。術(shù)后6個月與術(shù)后當(dāng)天相比，實驗組骨密度降低（P＜0.01），而對照組的骨密度增加（P＜0.01，表3）。

表3 牙槽骨密度的變化Table 3 Changes of bone density （Hu，）

表3 牙槽骨密度的變化Table 3 Changes of bone density （Hu，）

2.3 臨床評價

術(shù)后2周隨訪，對照組有2例WHI為2分，實驗組有3例患者WHI為2分，其余均為1分，兩組評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.629）；術(shù)后3個月隨訪，對照組僅1例為2分，實驗組均為1分，兩組評分差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.323）。術(shù)后6個月隨訪，所有患者WHI均為1分，術(shù)創(chuàng)愈合良好，無其他術(shù)后并發(fā)癥。

3 討論

天然牙拔除后的自然愈合常伴隨牙槽骨高度和寬度的減少。Tan等［11］通過系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，牙拔除后6個月，頰側(cè)牙槽骨高度平均下降（1.24±0.11）mm，寬度平均減?。?.79±0.23）mm，且牙槽骨的改建大多發(fā)生于拔牙后的前3個月。牙槽骨水平向及垂直向的吸收給后期的修復(fù)帶來了極大的困難，過窄、過于低平的牙槽嵴均不利于可摘義齒的固位或種植體的植入。許多研究發(fā)現(xiàn)，拔牙后頰側(cè)骨板吸收比舌/腭側(cè)嚴(yán)重［12］，改建后的牙槽嵴頂偏向舌/腭側(cè)，導(dǎo)致種植體植入后無法達到理想的咬合位置，或需行骨增量手術(shù)，造成二次手術(shù)創(chuàng)傷，增加了患者的痛苦［13］。

研究表明，通過對患牙周圍牙槽骨進行影像學(xué)評估，骨量不足者（如患有牙周病的牙）在拔牙同期植入骨粉并覆蓋生物膜，行GBR能夠有效減少牙槽骨的吸收，維持骨高度及寬度，為后期的修復(fù)提供便利［14］。GBR的原理是應(yīng)用屏障膜阻止上皮和結(jié)締組織細胞進入骨缺損區(qū)，從而為成骨細胞的增殖和分化創(chuàng)造條件［15］。Bio-Oss Collagen屬于異種膠原型骨粉，主要成分來源于牛骨，不僅保留了骨引導(dǎo)的特性，又加入膠原成分使其易于塑形，能夠有效恢復(fù)牙槽骨高度和寬度，其臨床效果已得到驗證［16］，因此將其作為對照組。在骨組織中，約85%的細胞外基質(zhì)由Ⅰ型膠原組成，它可作為骨生長因子的良好載體，促進成骨細胞的黏附、增殖，從而促進新骨形成［17］。實驗組為人工合成的膠原型骨粉，其主要成分羥基磷灰石（HA）和β-磷酸三鈣（β-TCP）是生物相容性很好的無機材料，與人骨成分類似，有良好的孔隙結(jié)構(gòu)，能夠為新骨形成提供穩(wěn)定的空間，再加上Ⅰ型膠原的修飾，增加其可塑性和成骨性能，是理想的支架材料［18-20］。

本研究的實驗組術(shù)后6個月與術(shù)后當(dāng)天比較，頰側(cè)牙槽骨高度及寬度均無明顯變化，對照組頰側(cè)骨高度降低了（0.54±1.47）mm（P＜0.05），寬度無明顯變化，這與Tan等［11］的研究結(jié)果形成對比，說明拔牙同期植入膠原型骨粉并覆蓋可吸收生物膜，減少了牙拔除后頰側(cè)骨高度和寬度的喪失，并且實驗組在頰側(cè)骨高度保存上的效果略優(yōu)于對照組。術(shù)后6個月，兩組的舌/腭側(cè)牙槽骨高度均顯著下降（P＜0.01），與頰側(cè)相比，舌/腭側(cè)水平骨吸收更嚴(yán)重，這可能是因為本實驗納入的患牙多為下頜第三磨牙，頰側(cè)骨板較厚，舌側(cè)骨板多為較薄的皮質(zhì)骨，血供不佳，且由于智齒位置多有變異，拔除難度較大，過程中極易損傷舌側(cè)骨板，因此薄弱的舌側(cè)骨板極易發(fā)生吸收，這與樊佳東等［21］得出的結(jié)論一致。實驗組與對照組牙槽骨高度與寬度的變化量均無顯著性差異，這表明實驗組骨粉在維持骨高度與寬度，防止組織塌陷上與對照組作用相似。

術(shù)后當(dāng)天實驗組骨密度顯著大于對照組（P＜0.01），表明新型骨粉材料密度較大、阻射性較高。而術(shù)后6個月時兩組的骨密度無明顯差異（P＞0.05），配對t檢驗結(jié)果顯示術(shù)后6個月實驗組骨密度降低，而對照組密度增加。這是由于新型骨粉主要成分為約60%的HA和40%的β-TCP，其中HA在體內(nèi)有較高的穩(wěn)定性，而β-TCP易于吸收，6個月內(nèi)可基本降解［22］，我們猜測6個月以后骨密度將趨于穩(wěn)定。有研究用Bio-oss骨粉行上頜竇底提升術(shù)，植入體內(nèi)后較為穩(wěn)定，影像灰度值在1年內(nèi)變化不明顯［23］。本實驗中兩組術(shù)后6個月骨密度無明顯差異，說明兩組形成的新生骨密度相似，并且很有可能趨于穩(wěn)定。然而我們無法精確測量材料在體內(nèi)的吸收降解，未來可繼續(xù)觀察和分析6個月以后牙槽骨密度的變化。

此外，本次實驗中有5例患者在術(shù)后2周隨訪時術(shù)創(chuàng)輕度紅腫，其中1例對照組下頜第三磨牙拔除患者在術(shù)后3個月隨訪時術(shù)創(chuàng)仍有不適，檢查見拔牙創(chuàng)紅腫，有少量淡黃色清亮滲出液，局麻下予以切開、搔刮拔牙窩，清創(chuàng)后縫合，后創(chuàng)口愈合良好。這5例患者中有4例為下頜阻生智齒拔除，操作時間較長，翻瓣較大，手術(shù)創(chuàng)傷較大。有研究發(fā)現(xiàn)，對于近中阻生的下頜第三磨牙，不翻瓣拔除者術(shù)后腫脹、疼痛和張口受限程度均小于翻瓣拔除者［24］。這提示我們翻瓣要適度，盡量減小創(chuàng)傷；嚴(yán)格無菌操作，若拔牙窩有炎性肉芽或囊壁應(yīng)徹底刮除并用生理鹽水沖洗，防止感染。

本研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的新型膠原型骨粉在單顆磨牙拔除后牙槽骨缺損修復(fù)上與Bio-Oss Collagen具有相似的作用，并且在頰側(cè)骨高度保存上的效果略優(yōu)于Bio-Oss Collagen，加上其生物相容性好、易于生產(chǎn)、價格適宜的優(yōu)點，推薦臨床應(yīng)用。但本研究僅觀測了術(shù)后6個月的牙槽骨變化，新型膠原型骨粉的長期療效還有待進一步研究。另外我們未對骨缺損大小及骨粉用量進行精確測量和分析，骨缺損大小與骨粉用量的比例對牙槽骨改建的影響可作為今后的研究方向。