吳 倩 張志勇

1華北理工大學研究生學院，河北唐山，063000；2唐山市工人醫(yī)院病理科，河北唐山，063000

角化棘皮瘤(keratoacanthoma, KA)是臨床上比較常見但誤診率較高的表皮腫瘤[1]，多數(shù)表現(xiàn)為孤立性、突出于皮膚表面的腫物，多數(shù)病例具有數(shù)月內(nèi)迅速生長的病史，好發(fā)于頭面部等陽光易于照射的部位，部分病例可發(fā)生早期鱗狀細胞癌(以下簡稱鱗癌)，但極少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，單發(fā)型患者手術(shù)治療的效果較好。本研究針對我院收治的56例KA患者的臨床特點、病理特征及預(yù)后進行分析，以期為臨床工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2020年1月唐山市工人醫(yī)院病理科確診的56例KA患者作為研究對象，納入標準：腫物均行手術(shù)切除，并經(jīng)病理學確診，符合《麥基皮膚病理學-與臨床的聯(lián)系》中的病理診斷標準[2]。排除標準：①具有其他器官惡性腫瘤；②術(shù)前行放、化療者；③伴有風濕免疫性疾病及嚴重內(nèi)科疾病的患者。

1.2 方法 復(fù)習所有病例的臨床和病理資料，重點分析患者的病史特點、皮損特征及組織病理特征，并電話隨訪調(diào)查預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 病史特點 本組中男34例，女22例，男：女約為1.5∶1?；颊甙l(fā)病年齡21～85歲，平均(60.73±14.29)歲，中位年齡63歲。病史10余天～20余年。發(fā)病部位：面部33例(58.9%)，四肢遠端11例(19.6%)，手部4例(7.1%)，頭皮3例(5.4%)，臀部2例(3.6%)，頸部1例(1.8%)，腰部1例(1.8%)及陰阜1例(1.8%)。56例中7例伴有早期鱗癌，1例左下肢伴巨大型KA且同時伴有HPV病毒感染。

2.2 皮損特征 本組中55例皮損的最大徑為0.3～4.0 cm，平均為(1.03±0.61)cm,其中49例(87.50%)患者起初由丘疹逐漸生長為質(zhì)稍硬、邊界清楚的高于皮膚表面的隆起型腫物，且10例患者表現(xiàn)為在1周～6個月內(nèi)有明顯的腫物生長加速的癥狀；6例表現(xiàn)為平坦型的病變，未見高出皮膚表面的特征；另1例為巨大型KA，最大直徑12 cm。

2.3 組織病理特征 49例病變呈隆起型腫物，其中47例呈典型的“火山口樣”圓頂形結(jié)節(jié)，填充性皮膚的凹陷區(qū)；6例皮膚表面可見0.5～1.5 cm的輕微粗糙區(qū)，1例表現(xiàn)為最大直徑12 cm的灰褐色腫物，糜爛實性質(zhì)軟。

鏡下所見：腫瘤生長呈火山口樣，表皮凹陷并呈乳頭瘤樣增生，角化亢進，可見中央充滿角蛋白的“隕石坑”樣形態(tài)，其周圍被突出的表皮邊緣包繞的“唇樣”特征性改變(圖1)，腫瘤中下部呈假上皮瘤樣增生，細胞漿淡染，上皮腳不規(guī)則延伸至真皮，間質(zhì)可見炎細胞浸潤，部分可見中性粒細胞(圖2) 。1例見明顯汗腺導管反應(yīng)性顯著增生(圖3)。7例早期鱗癌，可見腫瘤細胞異型增生，細胞異型性明顯，上皮角向下不規(guī)則延伸局灶突破基底膜，并呈中到重度的炎性細胞浸潤的間質(zhì)反應(yīng)(圖4、5)，真皮層內(nèi)可見表皮島且其Ki-67指數(shù)增高(圖6)；免疫組化：P16(灶+)(圖7、8)。

圖1 KA典型的“唇樣”結(jié)構(gòu)(HE，×40)圖2 假上皮瘤樣增生，細胞漿淡染，及急慢性炎細胞浸潤(HE，×40)圖3 明顯的汗腺導管反應(yīng)性增生(HE，×20)圖4、5 KA伴局灶早期鱗癌，細胞異型性明顯，突破基底膜，伴明顯間質(zhì)反應(yīng)(HE，×40)

圖6 表皮島(HE，×400)圖7 P16(灶+)(SP，×20)圖8 熱點區(qū)Ki-67(SP，×100)

2.4 隨訪 本組共20例患者獲得隨訪，隨訪時間為術(shù)后4～36個月。其中3例復(fù)發(fā)，其中1例為單發(fā)型KA伴早期鱗癌者，術(shù)后約2～3個月復(fù)發(fā)；1例為泛發(fā)型KA，表現(xiàn)為術(shù)后1個月左右術(shù)區(qū)周圍復(fù)發(fā)，再次行手術(shù)治療；另1例為全身泛發(fā)型KA，4次因臨床診斷為“角化棘皮瘤復(fù)發(fā)”行腫物切除，且術(shù)后皮損病理結(jié)果皆與臨床診斷一致，該患者于首次確診20年后全身多處病灶放棄治療因本病死亡，其親代有同類皮損病史。

3 討論

表皮腫瘤的發(fā)生涉及遺傳、感染、物理化學、免疫等多種因素相互作用，KA是臨床上常見的表皮腫瘤，好發(fā)易暴露于日光照射的部位，其發(fā)病機制可能與紫外線導致的TP53基因突變有關(guān)[3]，臨床上多以孤立型最常見，直徑>3 cm者稱為巨大型KA[4]，近年研究顯示其可能與人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染有關(guān)，其引起的免疫應(yīng)答破壞可能是巨大型KA的發(fā)病機制之一。也有實驗研究表明[5]載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3G(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic 3 protein G, APOOBEC3G)在低表達時通過抑制病毒的復(fù)制而具有廣譜的抗病毒活性，在對抗HPV感染的過程中而誘發(fā)了廣泛的基因突變使其高表達，導致細胞內(nèi)基因組不穩(wěn)定性增加，從而參與表皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。APOOBEC3G在大部分HPV感染的尖銳濕疣組織中呈高水平表達，在KA、SCC中呈中等水平表達，在正常組織中呈低水平表達。除此之外，研究顯示[6]PD-L1在腫瘤細胞中表達上調(diào)，引起腫瘤微環(huán)境免疫監(jiān)視功能的降低，從而使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸，PD-1/PD-L1信號通路可能參與SCC和KA發(fā)病。

本研究顯示男性的發(fā)生率高于女性，且與中老年人為主，發(fā)病部位以面部和四肢遠端為主。本組中7例伴早期鱗癌，20例獲得隨訪的患者中3例復(fù)發(fā)，其中1例死亡，提示角化棘皮瘤具有明顯的惡性生物學行為，尤其是復(fù)發(fā)患者或泛發(fā)型患者，臨床中應(yīng)當予以高度關(guān)注。本組發(fā)現(xiàn)1例左下肢伴巨大型KA且同時伴有HPV病毒感染，提示KA的發(fā)生可能與HPV感染有關(guān)，患者腫物生長迅速，伴有破潰、惡臭，見大量膿性分泌物及豆腐渣樣物流出。

對于KA和鱗癌(squamous cell carcinoma, SCC)的鑒別尚沒有特異性的統(tǒng)一標準。研究顯示，KA的發(fā)病年齡較小，鱗癌的發(fā)病年齡較大[7]。KA常有初發(fā)圓頂型結(jié)節(jié)或紅色丘疹，常在2～3個月內(nèi)迅速生長，部分患者的皮損具有大多可在1年左右自行消退的特點[8]。侵襲性SCC無“生長-靜止-消退”的動態(tài)生長期，是一種進展性的惡性腫瘤，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。從組織學特點方面KA具有“唇狀”邊緣的剖面結(jié)構(gòu)，火山口中充滿角質(zhì)和半球形結(jié)構(gòu)，腫瘤巢內(nèi)灶狀中性粒細胞聚集是KA的特征，常伴有汗腺導管反應(yīng)性顯著增生，發(fā)生癌變的KA常有中到重度的炎性細胞浸潤。而在SCC中表皮細胞增大，排列擁擠，細胞核大深染，胞漿比增大，細胞異型性明顯，具有非典型核分裂和間質(zhì)浸潤，除此之外更常見到嗜酸粒細胞浸潤，易看見細胞間橋。有研究顯示[7]，CK17和Ki-67可能是鑒別SCC和KA有效的免疫組化標記物。SCC表現(xiàn)為彌漫性Ki-67染色模式，該模式被定義為基底細胞和基底上/中央細胞的染色，KA表現(xiàn)為中心型CK17染色模式，該模式被定義為：①CK17的表達僅限于中心(腫瘤細胞小葉的基底上或內(nèi)三分之二)，沒有周邊染色；②腫瘤小葉的外圍/基底細胞染色弱于中央/基底上細胞。Ki-67診斷鱗癌的敏感度和特異度分別為81%和100%，CK17診斷KA的敏感度為92%，特異度為70%[7]。KA高表達PTEN，鱗癌低表達PTEN。P16可能是鑒別角化棘皮瘤惡變的重要指標，即 p16在KA癌變的細胞中呈陽性表達[9，10]。對于KA和高分化SCC、KA型SCC難以鑒別的病例，應(yīng)采取積極治療并密切注意隨訪復(fù)查情況，對于復(fù)發(fā)者應(yīng)及時完整切除加抗細菌感染等對癥治療。由于KA癌變、高分化SCC預(yù)后較好，應(yīng)予以重視但應(yīng)避免過度治療[11]。對于單發(fā)型KA，手術(shù)治療是標準，泛發(fā)型KA可采用異維A酸、甲氨蝶呤[12]、激光治療等方法。也有研究顯示光動力療法[13]、平陽霉素[14]等治療方式也有一定的臨床效果。

角化棘皮瘤好發(fā)于中老年人群，并常出現(xiàn)在易暴露于陽光照射的面部以及四肢遠端，單發(fā)型患者手術(shù)切除皮損治療效果良好，部分病例伴有惡性轉(zhuǎn)變，皮損的組織病理學檢查對疾病的正確診治起積極作用。