李俊杰

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是甲狀腺癌的主要組織學(xué)分類(lèi)，占甲狀腺癌總數(shù)的90%以上，包括乳頭狀癌和濾泡狀癌[1]。甲狀腺全切或次全切是臨床上治療DTC的主要措施，但術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，極大影響患者術(shù)后生存率[2,3]。既往研究顯示，E-鈣黏連蛋白（E-cadherin）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等生物因子參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展病程，監(jiān)測(cè)其水平變化有助于腫瘤的診斷和病情評(píng)估[4,5]。本研究通過(guò)檢測(cè)200例DTC患者血清E-cadherin、VEGF水平，分析其與DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年1月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的200例DTC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為DTC；②術(shù)后1年內(nèi)進(jìn)行復(fù)查且臨床資料完整；③甲狀腺組織完全切除，且清灶治療；④初次就診，完全遵循醫(yī)囑治療；⑤入院前未接受任何抗腫瘤治療；⑥知曉研究?jī)?nèi)容，簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①病理學(xué)診斷不明確；②合并其他腫瘤性病變；③伴有嚴(yán)重疾病或著心肝腎等功能異常；④其他甲狀腺疾?。虎輳?fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌；⑥合并心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、代謝疾病以及血液系統(tǒng)疾?。虎唛L(zhǎng)期飲酒或藥物依賴(lài)史。其中男性84例、女性116例；年齡42～78歲，平均（68.37±6.95）歲；病理類(lèi)型：乳頭狀癌158例、濾泡狀癌42例；病灶數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)132例、多發(fā)68例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期150例、Ⅲ期50例；術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移66例、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移134例。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)治療 所有患者入院后接受甲狀腺全切手術(shù)以及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，精細(xì)被膜解剖，逐一結(jié)扎甲狀腺三級(jí)血管分支，保留兩側(cè)甲狀旁腺，暴露返喉神經(jīng)并保護(hù)神經(jīng)鞘和喉外分支，常規(guī)電凝；術(shù)后進(jìn)行131I治療，劑量為80～620 mCi。術(shù)后隨訪1年，復(fù)查頸部超聲、CT掃描、X線等。

1.2.2 資料收集 收集所有患者入院時(shí)基線資料，包括性別、年齡、病理類(lèi)型（乳頭狀或?yàn)V泡狀）、病灶數(shù)目、腫瘤大小、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。術(shù)后3個(gè)月首次復(fù)查時(shí)，抽取所有患者空腹靜脈血3 ml，室溫靜置15 min后，以2 500 r/min離心10 min，取上血清置于-80 ℃保存。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清標(biāo)本中E-cadherin、VEGF濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；采用logistic回歸分析DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的影響因素，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析E-cadherin、VEGF預(yù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的價(jià)值。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 術(shù)后1年對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，200例DTC患者中出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者74例，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率為37.00%。其中甲狀腺內(nèi)復(fù)發(fā)24例（32.43%），單純頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移26例（35.14%），單純側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例（16.22%），中央?yún)^(qū)合并側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例（8.11%），甲狀腺內(nèi)復(fù)發(fā)合并頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例（5.40%），肺轉(zhuǎn)移2例（2.70%）。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 根據(jù)DTC患者術(shù)后1年內(nèi)是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。兩組臨床指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

由表1可見(jiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組多發(fā)病灶、腫瘤直徑≥5 cm、TNM分期（Ⅲ期）及術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=21.73、30.94、11.06、37.43，P均＜0.05）；而兩組患者年齡、性別、病理類(lèi)型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0.73、1.10、2.00，P均＞0.05）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者術(shù)后3個(gè)月血清E-cadherin水平明顯低于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.49，P＜0.05），而血清VEGF水平則高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（t=6.31，P＜0.05）。

2.3 DTC患者術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的影響因素的logistic回歸分析見(jiàn)表2

表2 DTC患者術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的影響因素的logistic回歸分析

由表2可見(jiàn)，腫瘤直徑（＜5 cm）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ期）、術(shù)前無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血清E-cadherin高表達(dá)是DTC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，VEGF高表達(dá)是危險(xiǎn)因素（P均＜0.05）。

2.4 術(shù)后3個(gè)月血清E-cadherin、VEGF對(duì)DTC患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值見(jiàn)表3

表3 術(shù)后3個(gè)月血清E-cadherin、VEGF對(duì)DTC患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

由表3可見(jiàn)，術(shù)后3個(gè)月血清E-cadherin、VEGF預(yù)測(cè)DTC患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.86、0.83，最佳臨界值分別為E-cadherin≥38.82 ng/ml、VEGF≤172.23 pg/ml；兩者聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積為0.93，聯(lián)合診斷特異度較E-cadherin、VEGF單項(xiàng)檢測(cè)明顯提高（χ2分別=9.83、13.08，P均＜0.05）。

3 討論

DTC是甲狀腺癌的主要組織類(lèi)型，其惡性程度較低，患者生存期較未分化腫瘤明顯延長(zhǎng)，經(jīng)合理治療后患者生存率也較高[6]。手術(shù)是目前臨床上治療DTC的首選方案，術(shù)后輔助131I的電離效應(yīng)，能有效清除DTC殘留組織和隱藏的微小病灶，對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義[7]。

有臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DTC術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率在12%～19%，局部復(fù)發(fā)率為6%～21%[8]。術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移不僅增加了疾病的治療難度，使機(jī)體受到二次傷害，同時(shí)也是導(dǎo)致患者生存率降低的主要原因[9]。早期預(yù)測(cè)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床醫(yī)生擬定有效預(yù)防措施，從而明顯改善患者預(yù)后和提高術(shù)后生活質(zhì)量。本次研究回顧分析200例行甲狀腺全切手術(shù)的DTC患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組多發(fā)病灶、腫瘤直徑≥5 cm、TNM分期（Ⅲ期）及術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，且腫瘤直徑（≥5 cm）、TNM分期（Ⅲ期）、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是DTC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。腫瘤直徑偏大可能侵犯周?chē)M織，手術(shù)難度較高，容易切除不徹底，因而術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高；DTC的惡性程度相對(duì)較低，但術(shù)前伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，單純手術(shù)摘除不能完全去除腫瘤，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤直徑越大、數(shù)目越多，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也越高[10]。既往報(bào)道顯示，多發(fā)性腫瘤患者復(fù)發(fā)率較高[11]，而本研究logistic回歸分析未顯示病灶數(shù)目與術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移相關(guān)，可能是由于本研究采取甲狀腺全切除，對(duì)病灶進(jìn)行根治性切除，減少了腫瘤病灶的殘留，極大降低了多發(fā)灶患者復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移不僅與其生物學(xué)特征有關(guān)，多種信號(hào)途徑參與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過(guò)程。細(xì)胞間黏附作用降低是導(dǎo)致腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要原因，E-cadherin是一種介導(dǎo)同型細(xì)胞黏附的跨膜糖蛋白，主要存在于上皮細(xì)胞中，對(duì)維持上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)完整性具有重要作用[12，13]。E-cadherin表達(dá)降低提示細(xì)胞分子存在功能障礙，細(xì)胞間黏附作用降低，有利于腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶而發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[14]。新血管生成在DTC整個(gè)病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，腫瘤細(xì)胞對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的要求很高，新生血管能夠?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)提供物質(zhì)基礎(chǔ)，促進(jìn)腫瘤性疾病的發(fā)生及發(fā)展；另外，腫瘤細(xì)胞可經(jīng)新生血管向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[15]。VEGF是一種強(qiáng)促血管生成因子，能夠誘發(fā)血管新生和促進(jìn)血管內(nèi)皮遷移，可為腫瘤新血管的生成創(chuàng)造良好微環(huán)境[16]。本研究結(jié)果顯示，除腫瘤多發(fā)、TNM分期（Ⅲ期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，血清E-cadherin、VEGF表達(dá)異常是DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的重要危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析得知，以術(shù)后3個(gè)月血清E-cadherin≥38.82 ng/ml、VEGF≤172.23 pg/ml為截?cái)嘀?，兩者預(yù)測(cè)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的曲線下面積分別為0.86、0.83，而聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積和特異度更高。提示血清E-cadherin、VEGF在DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移評(píng)估中具有一定應(yīng)用價(jià)值，為提高預(yù)測(cè)評(píng)估的準(zhǔn)確性，臨床上應(yīng)該根據(jù)兩項(xiàng)指標(biāo)水平進(jìn)行綜合分析，降低漏診或誤診概率，為改善患者預(yù)后提供參考。

綜上所述，除腫瘤多發(fā)、TNM分期（Ⅲ期）、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征以外，血清E-cadherin水平降低和VEGF高表達(dá)也會(huì)增加DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)測(cè)血清E-cadherin、VEGF水平有助于早期預(yù)測(cè)評(píng)估DTC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，這對(duì)于臨床采取積極干預(yù)措施和提高患者預(yù)后具有重要意義。但本次研究樣本量相對(duì)較少，可能會(huì)影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性，E-cadherin、VEGF與DTC術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的關(guān)系仍需進(jìn)一步收集樣本進(jìn)行深入探討。