蔣小兵，高文文，趙海康

高血壓腦出血(hypertensive cerebral hemorrhage,HICH)是神經(jīng)外科的常見(jiàn)病、多發(fā)病；好發(fā)于中老年人，具有很高的致殘率和病死率[1]。有手術(shù)指征的高血壓腦出血患者經(jīng)手術(shù)治療后大部分好轉(zhuǎn)，而部分患者會(huì)在術(shù)后發(fā)生再次出血，再次出血后的致殘率與病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于初次發(fā)病[2]。因此，了解術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防發(fā)生術(shù)后再出血有重要臨床意義。本研究對(duì)2015年1月1日—2020年1月31日國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于高血壓腦出血術(shù)后再出血危險(xiǎn)因素研究的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以探討高血壓腦出血術(shù)后再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為降低術(shù)后再出血的發(fā)生率提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 檢索文獻(xiàn)來(lái)自國(guó)內(nèi)的中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，以及國(guó)外的PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 查找以上數(shù)據(jù)庫(kù)中2015年1月1日—2020年1月31日發(fā)表的，關(guān)于高血壓腦出血術(shù)后再出血危險(xiǎn)因素研究的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，盡可能查全文獻(xiàn)。中文檢索詞為高血壓腦出血、術(shù)后、再出血、危險(xiǎn)因素，英文檢索詞為hypertensive cerebral hemorrhage、postoperative、rebleeding、risk factors。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)近5年來(lái)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于高血壓腦出血術(shù)后再出血危險(xiǎn)因素研究的原始文獻(xiàn)；(2)研究對(duì)象均行手術(shù)治療；(3)病例對(duì)照研究，有樣本總數(shù)、再出血例數(shù)和對(duì)照組例數(shù)；(4)資料完整，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正確，分析指標(biāo)包含危險(xiǎn)因素的優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)，或者可以計(jì)算出OR值及其95%CI；(5)納入的文獻(xiàn)至少包含1個(gè)危險(xiǎn)因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告、會(huì)議論文；(2)重復(fù)發(fā)表；(3)質(zhì)量較差，或數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整、有錯(cuò)誤；(4)非病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選、資料采集和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究人員獨(dú)立依據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，確定納入Meta分析的文獻(xiàn)。采集納入文獻(xiàn)的資料：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源、研究類型、總樣本例數(shù)、再出血例數(shù)、對(duì)照組例數(shù)、危險(xiǎn)因素及相關(guān)數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表，NOS量表的滿分為9顆星，≥6顆星的文獻(xiàn)可納入Meta分析。在文獻(xiàn)篩選、資料采集和質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中，如2位研究人員的結(jié)論不一致，則雙方相互討論解決，或者由第3位研究人員審核協(xié)助解決。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata15.1和RevMan5.3軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)合并。通過(guò)Q檢驗(yàn)的P值和I2值檢驗(yàn)合并的數(shù)據(jù)之間是否存在異質(zhì)性，如果Q檢驗(yàn)中的P<0.1或I2≥50%，認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量OR值和95%CI；反之，則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量OR值和95%CI。如果Q檢驗(yàn)的P值和I2值結(jié)果不一致，以I2值為準(zhǔn)。統(tǒng)計(jì)合并后的效應(yīng)量P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析采用同時(shí)計(jì)算固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的OR值和95%CI，比較兩組結(jié)果，以判斷研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。對(duì)于納入文獻(xiàn)數(shù)≥7篇的危險(xiǎn)因素通過(guò)繪制倒漏斗圖和Begg’s檢驗(yàn)判斷研究是否存在發(fā)表偏倚，如Begg’s檢驗(yàn)P>0.05表明倒漏斗圖分布對(duì)稱，提示不存在發(fā)表偏倚；反之，則表明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)918篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)仔細(xì)閱讀標(biāo)題、摘要和全文，納入文獻(xiàn)17篇[3-19]進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表1。納入的17篇Meta分析文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，患者總數(shù)為3 544例，術(shù)后再出血的患者512例，對(duì)照組患者3 032例；納入分析的危險(xiǎn)因素8項(xiàng)。采用NOS量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)星級(jí)為7～8星，質(zhì)量較高。

2.3 Meta分析結(jié)果 發(fā)病至手術(shù)時(shí)間≤6 h及凝血功能異常、術(shù)前收縮壓≥200 mmHg、術(shù)前舒張壓≥120 mmHg、術(shù)后收縮壓≥200 mmHg、術(shù)前血腫量≥60 mL、術(shù)中止血困難、合并糖尿病與高血壓腦出血術(shù)后再出血的關(guān)系，合并分析結(jié)果見(jiàn)圖2-9。

在術(shù)前收縮壓≥200 mmHg因素分析中，納入研究的數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.01，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。另外7項(xiàng)因素分析均不存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)均P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析的結(jié)果顯示，納入分析的8項(xiàng)因素均為高血壓腦出血術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素(合并的效應(yīng)量P<0.005～0.000 01)，見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料及質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 發(fā)病至手術(shù)時(shí)間≤6 h分析森林圖 圖3 凝血功能異常分析森林圖

圖4 術(shù)前收縮壓≥200 mmHg分析森林圖 圖5 術(shù)前舒張壓≥120 mmHg分析森林圖

圖6 術(shù)后收縮壓≥200 mmHg分析森林圖 圖7 術(shù)前血腫量≥60 mL分析森林圖

圖8 術(shù)中止血困難分析森林圖 圖9 合并糖尿病分析森林圖

2.4 敏感性分析 對(duì)納入的8項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析顯示，8項(xiàng)危險(xiǎn)因素的OR值和95%CI非常相近，證明此次合并效應(yīng)量的結(jié)果基本可靠。見(jiàn)表3。

表2 高血壓腦出血術(shù)后再出血危險(xiǎn)因素的Meta分析

表3 危險(xiǎn)因素合并效應(yīng)量的敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚分析 對(duì)于納入文獻(xiàn)數(shù)≥7篇的危險(xiǎn)因素繪制倒漏斗圖，經(jīng)Begg’s檢驗(yàn)均P>0.05，表明各倒漏斗圖分布基本對(duì)稱，提示不存在發(fā)表偏倚，Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。以發(fā)病至手術(shù)時(shí)間≤6 h分析的倒漏斗圖為例，納入的11篇文獻(xiàn)位于95%CI內(nèi)，Begg’s檢驗(yàn)P=0.213，分布基本對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚(圖10)。

圖10 發(fā)病至手術(shù)時(shí)間≤6 h分析的倒漏斗圖

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，全球范圍內(nèi)高血壓腦出血的發(fā)病率每年逐步上升，需手術(shù)治療的患者也在同步增多，術(shù)后再出血會(huì)給患者帶來(lái)災(zāi)難性的后果，使致殘率和病死率大大增加，加重了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，是神經(jīng)外科棘手的難題[20]。國(guó)內(nèi)外神經(jīng)外科醫(yī)生很早就開(kāi)始研究高血壓腦出血術(shù)后再出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但是不同研究方法的結(jié)果存在一定的差異。

本研究收集了最近5年多國(guó)內(nèi)外高血壓腦出血術(shù)后再出血危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)，較全面地總結(jié)了相關(guān)危險(xiǎn)因素。Meta分析結(jié)果顯示，發(fā)病至手術(shù)時(shí)間≤6 h、凝血功能異常、術(shù)前收縮壓≥200 mmHg、術(shù)前舒張壓≥120 mmHg、術(shù)后收縮壓≥200 mmHg、術(shù)前血腫量≥60 mL、術(shù)中止血困難、合并糖尿病是高血壓腦出血術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素。

眾多的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血發(fā)病6 h內(nèi)由于血腫壓迫破裂出血的血管止血不牢固，手術(shù)清除血腫后容易再次發(fā)生出血；而在發(fā)病6 h之后手術(shù)可很大程度地降低術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)[4]。但是需要考慮到血腫的形成壓迫了周圍的腦組織，隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)腦水腫；另外血腫產(chǎn)生的炎癥因子、細(xì)胞毒性物質(zhì)等也會(huì)對(duì)腦組織產(chǎn)生繼發(fā)性損害[21]。所以可在發(fā)病6 h后盡早實(shí)施手術(shù)，既可以降低術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)，也解除了血腫的占位效應(yīng)，減少繼發(fā)性腦損害。凝血功能異常是術(shù)后再出血的常見(jiàn)因素，因顱內(nèi)血腫形成過(guò)程中消耗了大量促凝因子，導(dǎo)致消耗性凝血功能障礙；其次，如患者有基礎(chǔ)肝臟疾病，長(zhǎng)期口服抗凝藥、抗血小板藥，均可影響凝血功能。不管是術(shù)前還是術(shù)后，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)評(píng)估患者的凝血功能，準(zhǔn)確有效地實(shí)施干預(yù)；對(duì)有急診手術(shù)指征且術(shù)前長(zhǎng)期口服抗血小板藥的患者，在術(shù)前、術(shù)中可適當(dāng)輸注血小板制品，以緩沖抗血小板藥物的影響，確?；颊咝g(shù)后不發(fā)生再出血[22]。術(shù)中止血困難也是術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素之一，不管是凝血功能正常還是異常的患者，術(shù)中須精細(xì)操作，動(dòng)作輕柔，吸引器吸力不要過(guò)大，也不要盲目吸引，避免形成新的出血?jiǎng)?chuàng)面。術(shù)前收縮壓超過(guò)200 mmHg，舒張壓超過(guò)120 mmHg，表明在長(zhǎng)時(shí)間高血壓的作用下，患者的血管彈性降低，破裂小動(dòng)脈和微動(dòng)脈的血管壁在高血壓的作用下?lián)p傷加重，如果再在術(shù)中沒(méi)有充分地止血，術(shù)后血壓的波動(dòng)很容易引起再次出血[21]。術(shù)后收縮壓超過(guò)200 mmHg會(huì)引起顱內(nèi)壓升高，容易導(dǎo)致停止出血的血管再出血[23]。術(shù)前出血量大(≥60 mL)的患者，手術(shù)將血腫清除之后其顱內(nèi)壓變化梯度較大，增加了術(shù)后再出血的發(fā)生率；其次，大血腫壓迫腦組織范圍廣，造成血腫臨近腦組織水腫和壞死，同時(shí)有更多的血管受累，也增加了術(shù)后再次出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于出血量較大的患者，血腫清除率和手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尤為重要；既要清除血腫，又要最大限度減輕繼發(fā)性腦損害，促進(jìn)局部腦組織的血液循環(huán)，可使預(yù)后得到明顯的改善。合并糖尿病也是術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素，因慢性糖尿病會(huì)造成顱內(nèi)小動(dòng)脈粥樣硬化和微循環(huán)改變，使術(shù)后再出血的發(fā)生率增大[24]。

本研究旨在分析高血壓腦出血術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防術(shù)后再出血提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究嚴(yán)格按照納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，并用NOS量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；同時(shí)采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)顯示結(jié)果基本可靠。但本研究也存在一定的局限性。首先，國(guó)內(nèi)外一些文獻(xiàn)還報(bào)道了年齡、高血壓的病程、腦出血的部位等對(duì)術(shù)后再出血的影響；但是由于本研究納入文獻(xiàn)這方面的數(shù)據(jù)較少無(wú)法進(jìn)行Meta分析，對(duì)分析的結(jié)果有一定的影響；其次，危險(xiǎn)因素中術(shù)前舒張壓≥120 mmHg、術(shù)中止血困難、合并糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)只有3篇，可能會(huì)存在潛在的偏倚。

綜上所述，高血壓腦出血術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素是多方面的，在臨床工作中應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，全面考慮術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的危險(xiǎn)因素，準(zhǔn)確高效實(shí)施手術(shù)，對(duì)于降低術(shù)后再出血的發(fā)生率具有重要意義。