李興輝，譚全福，朱辰路，張建軍，石鋼，張強

垂體腺瘤是顱內常見的良性腫瘤，屬于神經內分泌腫瘤，約占顱內腫瘤的10%～25%。盡管垂體腺瘤在組織病理學屬于良性腫瘤，但一些垂體腺瘤會侵襲海綿竇、蝶竇、骨質等周圍結構，因此被稱為侵襲性垂體腺瘤[1-2]。經鼻蝶竇入路神經內鏡下切除垂體腺瘤手術具有效果好、損傷小及術后恢復快、并發(fā)癥少等優(yōu)點，得到了臨床廣泛應用。但目前大多手術采用單鼻孔經蝶入路切除垂體腺瘤，因單鼻孔空間小，術者操作時受限，尤其在侵襲性垂體腺瘤手術中更明顯[3]。寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院神經外科于2016年5月—2018年5月應用神經內鏡經雙鼻孔入路手術治療侵襲性垂體腺瘤患者38例，取得了滿意效果。本研究對38例患者的臨床資料進行回顧性分析，探討該手術方法的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男19例，女19例；年齡25～74歲，平均年齡50.5歲；病程7 d～10年。首發(fā)癥狀為頭痛者14例，視力下降、視野缺損者27例，泌乳、月經紊亂、閉經者2例，肢端肥大者9例；無癥狀(體檢時發(fā)現(xiàn))者3例。

1.2 方法

1.2.1 影像學檢查 所有患者術前均行垂體增強MRI掃描及副鼻竇三維重建CT檢查，了解垂體腺瘤大小、形狀、蝶竇氣化程度、分隔情況；腫瘤最大徑2.8～4.5 cm，平均3.2 cm。以Knosp分級法劃分海綿竇受腫瘤侵犯程度，其中Knosp Ⅲ級者28例、Knosp Ⅳ級者10例(圖1A、B)。

1.2.2 內分泌學評估 術前均行血甲狀腺激素(T3、T4、TSH)、黃體生成素、卵泡刺激素、皮質醇、催乳素、生長激素、睪酮水平檢查。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、激素水平、術后病理、免疫組化指標檢查，其中無功能性腺瘤27例(血激素水平均在正常范圍)；生長激素腺瘤9例，催乳素腺瘤2例(均為中年女性，因口服溴隱亭治療不良反應較重自行停藥，經患者要求行手術治療)。

1.2.3 手術方法 患者全麻后仰臥位，碘伏紗條消毒雙側鼻腔。用0.01%去甲腎上腺素鹽水棉條填塞鼻腔3～5 min，收縮鼻腔粘膜，減少粘膜滲血。其中20例患者應用神經導航系統(tǒng)，使用德國Storz內鏡、光纖及影像系統(tǒng)。在內鏡引導下從右側鼻腔進入，沿中鼻甲與鼻中隔間入路，擴張手術腔道；在蝶竇隱窩內找到蝶竇開口，單極電刀從右側鼻中隔粘膜上分離并留置粘膜瓣；再從左側鼻腔進入，切開鼻粘膜，顯露左側蝶竇開口、蝶竇前壁。采用雙鼻孔入路，操作器械從右側鼻腔進入；分離粘膜后可見梨狀骨，磨鉆磨除部分梨狀骨，擴大蝶竇前壁至直徑1.5 cm，進入蝶竇腔并磨除竇間隔，完整顯露鞍底；顯露兩側頸內動脈隆起和鞍結節(jié)等結構，磨鉆磨開鞍底約1.5 cm×1.5 cm，電灼并用尖刀“十”字形切開硬腦膜；用取瘤鉗、刮匙、環(huán)形刮圈和吸引器分塊切除腫瘤，刮圈沿鞍內后方-兩側-前上方順序依次刮除腫瘤。內鏡直視下充分止血，術區(qū)填充流體明膠充分止血，也可適當填充明膠海綿或纖絲，直徑2 cm×3 cm人工硬膜重建鞍底?；謴捅侵懈粑恢?，雙側鼻腔各用一根膨脹海綿填塞。對術中出現(xiàn)腦脊液漏的患者，可用自體脂肪、流體明膠、人工硬膜、鼻腔粘膜瓣覆蓋行鞍底重建(圖2)。

1.2.4 術后隨訪及腫瘤切除程度、復發(fā)評判 患者術后3個月～1年門診隨訪，復查血激素水平和垂體MRI增強掃描，并與術前檢查結果對比，評判腫瘤切除程度及腫瘤復發(fā)。(1)腫瘤切除程度，腫瘤全切除：未見腫瘤殘留；次全切除：腫瘤殘留體積≤20%；部分切除：腫瘤殘留體積21%～80%。(2)腫瘤復發(fā)，手術3個月后多次血漿激素檢測平均水平高于術后3個月內的激素平均水平；術前癥狀再現(xiàn)或加重；多次垂體MRI增強掃描復查顯示殘留腫瘤體積增大或腫瘤再現(xiàn)(排除填充物和血塊吸收不全)。

A、B:術前垂體MRI增強掃描示垂體瘤侵及海綿竇(Knosp Ⅳ級)； C、D:術后3個月垂體MRI增強掃描示右側海綿竇少量腫瘤殘留； E、F:術后1年垂體MRI增強掃描示殘余腫瘤消失

A：顯露蝶竇開口； B：從蝶竇開口用單極電刀弧形切開鼻粘膜，黏膜瓣翻向咽腔； C、D：磨鉆磨開鞍底約1.5 cm×1.5 cm骨窗，電灼并用尖刀“十”字形切開硬腦膜； E：腫瘤切除后塌陷的完整鞍膈； F、G：用流體明膠、人工硬膜重建鞍底； H：將鼻腔預留的帶蒂黏膜瓣翻轉覆蓋鞍底

2 結 果

2.1 手術效果 術后3個月～1年垂體MRI增強掃描復查示，腫瘤全切除者18例(47.4%)，次全切除者12例(31.6%)，部分切除者8例(21.0%)(圖1C-F)。術后視力、視野改善者22例(81.5%，22/27例)，頭痛緩解者11例(78.6%，11/14例)，血激素水平緩解者9例(81.8%，9/11例)。

2.2 術后并發(fā)癥 術后出現(xiàn)尿崩癥患者17例(44.7%)，其中17例患者為一過性，給予肌肉注射或口服醋酸去氨加壓素后緩解；術后隨訪2個月，尿崩癥均痊愈。1例患者出現(xiàn)腦脊液漏(2.6%)，經臥床和腰大池引流后痊愈，無再次行手術修補者。1例患者出現(xiàn)顱內感染(2.6%)，經抗感染對癥治療痊愈出院。無發(fā)生頸內動脈破裂者，無死亡病例。

2.3 隨訪結果 術后3個月～1年門診隨訪，復查MRI顯示2例垂體腺瘤部分切除患者(5.3%)出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，其余患者未見腫瘤復發(fā)。29例垂體腺瘤未全切除患者中，10例患者行放射治療后腫瘤體積均明顯縮?。?9例患者因殘余腫瘤較小或無明顯臨床癥狀未行放射治療，予以動態(tài)觀察，復查未見腫瘤增大，部分患者瘤體縮小。對于術后血激素水平未降至正常的功能性腺瘤患者，予以溴隱亭或生長抑素類似物聯(lián)合放射治療。

2.3 功能性腺瘤患者手術前后激素水平對比 見圖3、4。與術前相比，9例生長激素垂體腺瘤患者中，術后第1 d生長激素水平明顯降低者5例、無明顯變化3例、升高1例，術后3個月生長激素水平明顯降低者8例、無明顯變化1例。2例泌乳素垂體腺瘤患者術后第1 d和3個月的泌乳素水平均比術前明顯降低。

圖3 生長激素腺瘤患者術前與術后第1 d、3個月血生長激素水平

圖4 泌乳素腺瘤患者術前與術后第1 d、3個月血泌乳素水平

3 討 論

侵襲性垂體腺瘤的生物學特性雖然屬于良性，但是隨著腫瘤體積的增大，侵襲性也在增加，手術全切除的難度也相應增加，不易全切，患者術后復發(fā)率高[4]。既往采用開顱手術或顯微鏡下手術切除，手術效果并不理想。隨著神經內鏡技術的不斷完善，神經內鏡經蝶入路手術方式更加細化，手術使用范圍不斷擴寬，經鼻蝶入路方式現(xiàn)已成為垂體腺瘤切除的首選方式，取得良好的效果。因此，神經內鏡開始被用于侵襲性垂體腺瘤手術治療，并被國內外神經外科醫(yī)師關注。

顯微鏡與神經內鏡經鼻切除垂體腺瘤均可獲得滿意的效果，但內鏡相對于顯微鏡有諸多優(yōu)勢，內鏡更能提供一個全景的視野，減少術中死角，更清晰地識別鞍底及其周圍的組織[5]。內鏡的深處照明更好，并且可以自由調整角度和深度，給術者提供寬廣的視野，能更近距離地觀察鞍內、鞍旁及鞍上的結構，更容易辨認視神經管、頸內動脈等結構，明確區(qū)分腫瘤及正常的垂體；尤其對于侵襲性垂體腺瘤，更能顯示內鏡的優(yōu)勢，切除部分腫瘤后，將內鏡伸入瘤腔，切除殘余腫瘤，更便于觀察瘤腔內結構。尤其是巨大垂體腺瘤、Knosp Ⅲ-Ⅳ級的垂體腺瘤，與頸內動脈關系密切，甚至包繞頸內動脈生長，內鏡可在直視下用刮圈圍繞頸內動脈輕柔操作，更有利于降低頸內動脈破裂的風險[6]。神經內鏡可以在直視下辨別腫瘤組織與正常垂體，最大程度上減少手術操作過程中的盲目性；并且清晰的術野明顯降低了術中操作對正常垂體的損傷，大大提高了手術的安全性、可靠性，從而降低手術過程中的風險[7-8]。神經內鏡能為術者提供更寬廣、清晰的手術視野，有利于分辨腫瘤與周圍神經、血管組織的關系，從而提高腫瘤的全切率，有效緩解患者的臨床癥狀，避免手術過程中不必要的損傷，同時降低術后并發(fā)癥發(fā)生的風險[9]。

本研究采用雙鼻孔技術明顯改善以往單鼻孔入路手術操作的限制，避免了多個手術器械在狹小的鼻腔中的相互干擾，增加了手術操作的靈活度和術者操作空間[10-11]。采用“兩人三手”或“兩人四手”操作，術者左手持吸引器，右手持顯微器械，明顯提高手術操作的流暢度，縮短手術時間。術中助手負責沖洗鏡頭，用生理鹽水對內鏡鏡頭沖洗，沖洗時“即沖即?！?，使內鏡處于清晰的視野中。本組患者術中均采用20 mL注射器連接自制的長約7 cm輸液器軟管，輸液器遠端剪成斜面，這樣有利于沖洗內鏡鏡頭。對于沖洗時所殘留的生理鹽水，常規(guī)放置吸痰管(連接手術室的吸引器)代替吸引器，通過左側鼻腔將吸痰管遠端放置術區(qū)進行持續(xù)吸引，這樣可保持術區(qū)清晰，降低操作失誤率；同時又避免了吸引器反復進入鼻腔抽吸，降低損傷，提高手術效率。有學者報道[12]，雙鼻孔入路也存在一些缺點，如術后存在通氣障礙、嗅覺喪失的風險。引起嗅覺減退或喪失的原因可能與高濃度消毒液或術中大范圍燒灼鼻粘膜有關。為降低該風險的發(fā)生，本研究手術過程中盡量減小鼻腔損傷，保留鼻腔粘膜瓣膜的完整性，同時鼻腔消毒時，將碘伏稀釋后消毒雙側鼻腔。術后隨訪，本組38例患者均未出現(xiàn)通氣障礙、嗅覺喪失。因此經鼻手術時最大程度保護鼻腔完整性，可降低減少術后并發(fā)癥的風險。

內鏡手術借助神經導航在復雜蝶竇、侵襲性垂體腺瘤及巨大腺瘤的手術中，能可靠辨認鞍底結構，尤其是骨性結構，精確定位，準確入路，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，提高手術的安全性，更大范圍地切除腫瘤，提高腫瘤的全切率。尤其是對于甲介型蝶竇氣化不良者、蝶竇分割較多及經鼻蝶竇入路復發(fā)的腫瘤，因解剖結構不清晰，容易出現(xiàn)定位偏差，術中容易損傷頸內動脈、垂體柄、視神經等重要結構；而術中結合導航系統(tǒng)可彌補內鏡手術的弊端。本組患者中有20例患者采用神經導航，均未出現(xiàn)頸內動脈、周圍神經損傷等并發(fā)癥[13-14]。故借助神經導航輔助內鏡切除侵襲性垂體腺瘤對于術者，尤其是經驗少的術者手術操作有很大的幫助，可降低術中組織損傷發(fā)生的風險，并有一定的指導作用。

在垂體腺瘤中使用組織學假包膜作為手術包膜，切除垂體微腺瘤和小腺瘤假包膜，已被證明可以提高腫瘤切除率和降低腫瘤復發(fā)率。然而，假包膜切除術在大腺瘤或侵襲性垂體腺瘤中的應用方面研究報道較少；對于較大的大腺瘤，因腫瘤的侵襲破壞作用，假包膜不完整，假包膜切除術在技術上具有挑戰(zhàn)性。因此許多神經外科醫(yī)生在內窺鏡或顯微鏡的幫助下，采用傳統(tǒng)的腫瘤分塊切除方法。Taylor等[15]研究表明，在大腺瘤中，垂體腺瘤后緣與正常垂體之間存在假包膜，無論是內窺鏡還是顯微鏡下術者都應考慮切除大腺瘤后緣的假包膜，可顯著降低術后殘余腫瘤的復發(fā)率，而不會增加術中腦脊液滲漏或術后內分泌功能障礙的風險。本研究患者均為Knosp Ⅲ-Ⅳ級垂體腺瘤，假包膜不完整，完整切除困難；結合Taylor等研究結果表明，術中應重視、仔細尋找腺瘤后緣的假包膜，盡量切除術中發(fā)現(xiàn)的假包膜，減少術后殘留腫瘤的復發(fā)。如在切除腫瘤過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤質地較韌，強行切除可能會造成大出血或周圍神經損傷，為提高患者術后生存質量，可行腫瘤部分切除。大量研究表明，侵襲性垂體腺瘤具有高增殖性，生長迅速，手術全切率低，術后復發(fā)率高[16]；故對于術中行垂體腺瘤部分切除的患者，應在術后行放療(和)或藥物治療。有研究表明，放療適用于無功能性腺瘤或對藥物無反應的功能性腺瘤，可延長患者術后無復發(fā)生存時間[17]。部分學者主張對殘留的無功能腺瘤早期行放療，但放療后出現(xiàn)新發(fā)垂體功能低下的風險較高，有個別病例可能會出現(xiàn)視神經損傷(大多在5～10年后出現(xiàn))[18-19]。故對術后輔助放療的適應證也要謹慎把握。本研究患者中有10例患者因殘余腫瘤過多，但考慮二次手術損傷較大，均在術后早期行放療，隨訪發(fā)現(xiàn)10例患者均出現(xiàn)腫瘤病灶縮小，未見復發(fā)及相關并發(fā)癥，也未出現(xiàn)垂體功能低下的表現(xiàn)。表明術后輔助放療可減少或延緩腫瘤復發(fā)，延長無復發(fā)生存時間。但本研究隨訪時間較短，術后早期行放療的效果還需繼續(xù)隨訪觀察確定。對于術后輔助放療后的患者，應定期復查垂體MRI增強掃描及相關血激素水平，以及時發(fā)現(xiàn)垂體功能低下，并及時補充激素替代治療。

對于體檢時發(fā)現(xiàn)的無癥狀鞍區(qū)占位患者，除眼部疾病外，若出現(xiàn)明顯視力下降要定期復查頭顱MRI。術前視力喪失及視神經或視交叉長時間受壓較重的患者，大多術后隨訪發(fā)現(xiàn)視力無明顯改善；故對明顯視力下降、MRI顯示鞍區(qū)占位明顯擠壓視神經或視交叉的患者，應早期手術治療，以免視力喪失后再行手術治療，術后視力障礙也難以明顯改善。

隨著微創(chuàng)技術的日益成熟，神經內鏡經雙鼻孔入路切除侵襲性垂體腺瘤成為了一種創(chuàng)傷更小、安全性更高、療效更顯著的治療方法；并且雙鼻孔入路提高了術者操作的便利性、器械的可操作性和廣闊的視野，在切除向鞍旁、鞍上擴張的大型腫瘤和需要擴大手術入路的腫瘤上更具有優(yōu)勢[20-21]。當然，神經內鏡手術對術者要求的較高，需要術者熟練掌握內鏡的操作技巧；但只要通過系統(tǒng)的訓練及不斷總結手術經驗，便可靈活地使用內鏡。此治療方法現(xiàn)已越來越受到術者的青睞，值得在臨床推廣。因本研究的樣本例數(shù)較少，其結果可能存在一定程度上的偏倚；在今后的研究中，需增加樣本數(shù)量，并進行更長時間的術后隨訪，進一步證實經雙鼻孔入路內鏡手術切除侵襲性垂體腺瘤的效果及安全性。