肖 揚，李國政，劉 瑩

（天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院藥學部1，中醫(yī)經(jīng)典病房2，天津 300000）

冠心病心絞痛（angina pectoris of CHD）是由于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌暫時性缺血、缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，屬于中醫(yī)學“胸痹”“心痛”范疇。中藥作用具有多靶點、多環(huán)節(jié)特點，在整體觀念與辨證論治的指導下，能夠改善冠心病患者的癥狀，延緩和阻止病變發(fā)展，提高臨床療效[1-3]。心腦血管疾病是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢領域，因此也產(chǎn)生了大量的治療心腦血管疾病的中成藥，《中藥大品種科技競爭力報告》（2019 版）中納入的579 個產(chǎn)品中有117 個品種是心腦血管疾病用藥[4]。目前治療冠心病心絞痛的中成藥品種較為豐富[5]。有研究[6]曾對1988 年～2003 年批準的113 個治療冠心病的中藥新藥進行分析，指出有些新藥不新，作用不顯著，特點不突出，特別是用于危急重癥的強效、速效急救藥尚不理想，理想的首選藥還不多見。為了規(guī)范冠心病心絞痛中藥新藥的研發(fā)，2011 年7 月20 日由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》，指出中成藥治療冠心病心絞痛的主要目的有迅速緩解心絞痛急性發(fā)作，減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫(yī)證候，預防心肌梗死等心血管事件發(fā)生。其根本目的是提高患者生存質量、延長生存期、提高生存率[7]。本文主要CDE 平臺登記的中藥治療冠心病心絞痛的臨床試驗分析，以期為今后治療冠心病心絞痛中成藥的研發(fā)與臨床試驗設計提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 2020 年10 月1 日，登錄國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”（http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/main），在高級檢索模式下，適應癥一欄輸入“心絞痛”，藥物類型一欄選擇“中藥/天然藥物”，試驗狀態(tài)選擇“所有狀態(tài)”。收集有關冠心病心絞痛中藥研發(fā)的相關臨床試驗。

1.2 方法 由2 位研究者提取登記號、藥品名稱、研究分期、樣本量、納入受試者特點（年齡、CCS 分級、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛類型、中醫(yī)辯證等）、對照設計、療程、療效評價指標等數(shù)據(jù)，對其基本信息、人群特征、試驗設計和療效評價進行分析，總結該領域中藥新藥研發(fā)特點和趨勢。

1.3 統(tǒng)計學方法 本次研究數(shù)據(jù)納入Excel 中建立數(shù)據(jù)庫，對所有數(shù)據(jù)進行描述性分析。

2 結果

2.1 登記項目基本信息 登記的54 項臨床試驗中有1 項臨床試驗申請主動終止后又重新啟動另1 項試驗，因此剔除該項試驗，最終納入53 項臨床試驗。從2013 年起至2019 年，每年都有冠心病心絞痛中藥新藥臨床試驗登記，每年登記數(shù)目見圖1。53 項臨床試驗共有40 個試驗藥物，其中Ⅰ期臨床試驗有15項，26 項Ⅱ期試驗，包括Ⅱa 期的有3 項，Ⅱb 期的有4 項，Ⅱc 期的有1 項；Ⅲ期臨床試驗有10 項，Ⅳ期臨床試驗有2 項。40 個試驗藥物中，有10 個品種處于Ⅰ期臨床試驗階段，18 個品種處于Ⅱ期臨床試驗階段，10 個品種處于Ⅲ期臨床試驗階段，其中心達康膠囊為已上市藥品開展增大劑量的研究，2 個項目為上市后Ⅳ期臨床試驗。藥物劑型包括注射劑、膠囊、片劑、滴丸劑和顆粒劑，見表1。

圖1 歷年登記臨床試驗項目數(shù)量

表1 試驗藥物劑型與數(shù)量

2.2 研究人群特征

2.2.1 年齡分布 對除Ⅰ期外的38 個臨床試驗的研究人群特征進行分析：受試者入組年齡在18～80歲，大多數(shù)研究的年齡在30～40 歲，年齡上限為65歲的試驗有9 項，上限為70 歲的試驗有24 項，上限為75 歲的試驗有3 項，上限為80 歲的試驗有2 項。

2.2.2 中醫(yī)證型分布 38 個臨床試驗共涉及30 個試驗藥物，對受試者納入標準中的中醫(yī)辨證分析，共涉及10 個證型，試驗藥物最多的2 個證型分別是心血瘀阻證和氣虛血瘀證，有1 個品種（菊花舒心片）在Ⅱb 期臨床試驗中進行證候探索，納入人群包括心血瘀阻證和氣虛血瘀證，有1 個品種（人參總次苷口腔崩解片）在Ⅱ期臨床試驗登記信息中沒有對中醫(yī)證型進行規(guī)定，中醫(yī)證型分布情況見表2。

2.2.3 心絞痛嚴重程度 38 項試驗中，除1 項Ⅲ期臨床試驗在登記信息的納入排除標準中沒有規(guī)定加拿大心血管學會（CCS）外，22 項試驗CCS 分級為Ⅰ～Ⅲ級，5 項臨床試驗CCS 分級為Ⅱ～Ⅲ級，10 項研究的CCS 分級為Ⅰ～Ⅱ級；試驗中對受試者心絞痛發(fā)作嚴重程度的入組標準見表3。38 項試驗中2 項對心絞痛發(fā)作情況沒有具體描述，按照心絞痛癥狀積分入組1 項，1 項僅要求近1 個月內有心絞痛發(fā)作史，1 項要求每次發(fā)作停止活動或舌下含服硝酸甘油片后5～10 min 內緩解。每周心絞痛發(fā)作次數(shù)≥2次的臨床試驗中，1 項進一步要求舌下含服硝酸甘油片（或噴霧吸入）后能在3～5 min 內緩解。

表2 不同中醫(yī)證型試驗藥物分布

表3 不同心絞痛發(fā)作入組標準試驗分布

2.3 試驗設計特征 38 項臨床試驗中，21 項試驗為安慰劑對照，14 項研究為陽性藥對照，2 項研究為安慰劑與陽性藥對照的三臂設計，1 項Ⅳ期臨床試驗為單臂設計。14 項臨床研究進行了劑量探索，試驗藥物有3 個劑量組的試驗有4 項，試驗藥物有2 個劑量組的試驗有10 項，進行劑量探索的研究有2 項分期為Ⅱa 期，有2 項為Ⅱb 期，其余10 項試驗分期為Ⅱ期。

2.4 療效評價 ①設計分析：38 個Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗中，療程最短1 周，最長12 周，療程8 周的試驗最多，4 周次之，療程1 周和2 周的均為注射液，各療程試驗項目數(shù)和品種數(shù)分布見表4。②療效評價指標：38 項試驗中，對療效評價指標根據(jù)觀測指標進行分類后，各類評價指標項目數(shù)見表5。其中心絞痛癥狀相關評價指標包括心絞痛療效（發(fā)作次數(shù)、嚴重程度、持續(xù)時間）、每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛等；硝酸甘油使用相關指標包括每周硝酸甘油使用量、硝酸甘油停減率等；運動平板試驗相關指標包括包括總運動時間、代謝當量（METs）、出現(xiàn)ST 段壓低1.0 mm 的時間（心前區(qū)導聯(lián)ST 段壓低1.0 mm）、心絞痛出現(xiàn)時間、ST 段壓低的最大幅度、血壓心率乘積（SBP×HR）以及Duke 活動平板評分等；中醫(yī)癥狀相關評價指標包括中醫(yī)證候療效、中醫(yī)單項癥狀療效等；其他評價指標及項目數(shù)為凝血指標2 項、疲乏癥狀、空腹血糖、單項癥狀、超聲心動圖、超敏C反應蛋白各1 項。

表4 不同療程臨床試驗分布[n（%）]

表5 38 項臨床試驗中療效評價指標分布[n（%）]

3 討論

從登記項目基本信息分析，2013 年登記的臨床試驗項目數(shù)量較多，原因之一是2013 年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第28 號公告，要求2013 年9 月6 日前尚未完成的臨床試驗，必須在3 個月內完成登記公示，對于尚未啟動開展的試驗，則需進行預登記操作，在第1 例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。因此，在2013 年有較多臨床試驗突擊進行登記注冊。從2014 年開始，每年登記的冠心病心絞痛中藥新藥臨床試驗數(shù)量明顯下降。

進入Ⅱ期探索性臨床試驗階段的18 個品種的26 項研究中，2013 年、2014 年和2016 年分別登記14 項、6 項和3 項，2015 年、2017 年和2019年各登記1 項。進入Ⅲ期確證性臨床試驗階段的10 個品種的10 項研究，登記時間分別為2013 年（5 項）、2014 年（4 項）和2015 年（1 項）?？梢姀?016 年至今，沒有新的品種進入Ⅲ期確證性臨床試驗階段。

2017 年僅有的1 項臨床試驗是復方參芎滴丸的Ⅱa 期探索性研究，2018 年僅的1 項臨床試驗是注射用丹酚酸A 鈉的Ⅰ期臨床試驗，2019 年的3項試驗中有2 項為注射用丹酚酸B 和注射用牡荊素的Ⅰ期臨床試驗，1 項為艾心酮片的Ⅱc 期探索性臨床試驗。從以上數(shù)據(jù)可見，2017 年至今新登記開展的中藥新藥品種只有5 個，且均處于早期研究階段。

良好的藥物劑型能最大限度地發(fā)揮藥物的療效和減少不良反應的發(fā)生，目前正式生產(chǎn)的中成藥劑型約有40 余種。本研究的40 個試驗藥物中，有注射劑10 種、膠囊9 種、片劑11 種、滴丸劑8 種和顆粒劑2 種。10 種注射劑中，僅有3 種注射液分別在2013 年、2014 年和2016 年登記開展了Ⅱ期臨床試驗，無品種進入Ⅲ期臨床試驗，其余均為Ⅰ期臨床試驗，但在2018 年和2019 年有3 個品種開展Ⅰ期臨床試驗，說明中藥新藥治療冠心病心絞痛的注射劑研究仍是一個熱點，但也是難點。對《中國藥典》（2010 年）中68 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，片劑有19 種，膠囊劑有17 種，口服液12 種，顆粒劑有9 種，丸劑6 劑，注射液有3 種，滴丸劑2種[8]，可見滴丸劑的研發(fā)是熱點，但對顆粒劑的研發(fā)不足。

進入Ⅱ期和Ⅲ期的30 個試驗藥物以心血瘀阻證（8 個，26.67%）、氣虛血瘀證（7 個，23.33%）和氣滯血瘀證（5 個，16.67%）為主?！吨袊幍洹罚?010年）中68 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，心血瘀阻證的有13 種，氣滯血瘀證的有18 種，氣虛血瘀證的有15 種，氣陰不足血瘀證的有13 種，其他證型的有9 種[8]。柳正植等[9]收集自2000 年～2014 年60項中藥臨床試驗方案分析，以氣虛兼其他證候為主的臨床試驗項目共計22 項（36.7%），心血瘀阻證20項（33.3%），氣滯血瘀證7 項（11.67%）。說明近十幾年治療冠心病心絞痛中藥新藥研究在證型分布上與已經(jīng)上市的中成藥相似。對冠心病患者的證候要素、證候類型的大樣本流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)，5310 例冠心病心絞痛患者中，常見度≥1%的證候類型共有18 個，其中最常見證候類型包括氣虛血瘀（14.75%）、氣虛痰瘀（11.15%）、氣陰兩虛血瘀（9.74%）、痰瘀互結（9.17%）等[10]，與證型分布相比，占比小的證型的中藥新藥研究相對較少。

對研究對象的冠心病心絞痛嚴重程度分析，CCS 分級在Ⅰ～Ⅲ級，大多數(shù)試驗納入Ⅰ～Ⅲ級患者（22 項，57.89%），其次是納入Ⅰ～Ⅱ級較輕的患者（10 項，26.32%），納入Ⅱ～Ⅲ級較重患者的試驗最少（5 項，13.16%）。有研究建議在新藥研究中只納入CCS 分級為Ⅱ級的心絞痛患者，認為CCS 分級為Ⅰ級的慢性穩(wěn)定型心絞痛病情較輕，不能更好的體現(xiàn)出研究藥物的療效，而CCS 分級Ⅲ級的受試者和其他入選標準存在沖突，也極易發(fā)生不良事件，不建議納入。只納入CCS 分級為Ⅱ級的心絞痛患者使受試人群的基線更趨向統(tǒng)一，更具有可比性，更有利于得出可靠、可信的臨床試驗結果[11]。

柳正植等[9]對2000 年～2014 年的60 個試驗分析，受試者年齡上限從早期的65 歲或70 歲為主逐漸放寬到75 歲和80 歲。療程方面，注射液以2 周為主，口服劑型則以4 周為主，從2010 年起療程為8周的項目開始增加，療效評價指標中涉及心絞痛療效的有54 項（90.00%）、心電圖和中醫(yī)證候療效100.00%，硝酸甘油減停率43 項（71.7%），運動平板試驗36 項（60.00%）、西雅圖心絞痛量表13 項（21.7%）。在本研究中，患者年納入齡與上述研究描述相似，療程以4 周（8 個，21.05%）和8 周（18 個，54.55%）為主，療效評價指標相似，但運動平板試驗和西雅圖心絞痛量表的采用率明顯上升，這可能與2011 年發(fā)布《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》中鼓勵采用西雅圖心絞痛量表和要求進行一定比例的運動平板試驗有關，但是關于平板運動試驗的安全性、可操作性性、研究者和患者的依從性等是困擾新藥研究的難點[12]。臨床定位與急性發(fā)作的中成藥較少[13]，但在本研究分析的開展Ⅱ期和Ⅲ期的33 個試驗藥物中無一定位于迅速緩解心絞痛急性發(fā)作。

中醫(yī)藥治療冠心病具有一定優(yōu)勢，已經(jīng)上市的治療冠心病心絞痛的中成藥種類繁多。但治療冠心病心絞痛中成藥的研究存在諸多問題，其一是不同中成藥的臨床定位不清，藥物特點不突出，魏鵬路等[14]對中成藥價值評估信息數(shù)據(jù)庫中的170 種治療冠心病心絞痛的中成藥分析，共有197 味中藥，說明組方各不相同，作用應該各有特點，但根據(jù)說明書內容可分為11 個中醫(yī)證型，同類證型藥物的功能主治類似；其二是已開展的中成藥臨床研究多采用與西藥研究相同的療效評價標準，療效價指標缺少中醫(yī)藥特色相關指標、長期結局指標等，未能彰顯中醫(yī)藥在改善功能狀態(tài)、提高生活質量、改善遠后效應等方面的獨特優(yōu)勢[15-18]，這兩個方面在既往中藥新藥臨床試驗和本研究分析的試驗中都有集中體現(xiàn)[19,20]。

綜上所述，對CDE 登記的中藥新藥臨床試驗分析，治療冠心病心絞痛仍然是中藥新藥研究的熱點之一，但是從納入排除標準、療程、有效性評價指標等方面分析，研究設計的相似性很高，既難易差異化的評價不同藥物的作用特點，也可能無法彰顯中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的獨特優(yōu)勢。期望在以臨床價值為導向的研發(fā)理念下，無論是中藥新藥研發(fā)還是中成藥上市后再評價，都能從研究的頂層設計出發(fā)，通過合理的臨床設計與療效評價，體現(xiàn)中藥的臨床價值與臨床優(yōu)勢。