張耀元， Ayaz Ali Samo， 桂慶軍， 尹凱

(1. 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究室，湖南 衡陽 421001； 2. 桂林醫(yī)學(xué)院廣西糖尿病系統(tǒng)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541100)

近年來隨著生活水平的提高，全球糖尿病(特別是2型糖尿病)的患病率增長(zhǎng)速度驚人。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的流行病學(xué)調(diào)查顯示，預(yù)計(jì)到2045年全球糖尿病患者的數(shù)量將達(dá)到6.9億[1]。糖尿病心肌病最初的特征是心肌纖維化以及舒張功能不全，進(jìn)一步發(fā)展為收縮功能不全，導(dǎo)致臨床心力衰竭。

生酮飲食是一種由低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)和高脂肪構(gòu)成的飲食，已廣泛用于治療阿爾茨海默病、癌癥、糖尿病和癲癇[2-4]。新近研究表明，生酮飲食可以改善糖尿病小鼠的心臟功能障礙[5]，然而生酮飲食改善糖尿病心肌病的具體機(jī)制尚未完全闡明。本文綜述生酮飲食改善糖尿病心肌病的機(jī)制最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)論述生酮飲食在糖尿病心肌病治療中的作用。

1 糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制

隨著研究的深入，糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、炎癥、心臟代謝途徑改變、心肌細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙。

1.1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激主要表現(xiàn)為氧自由基和抗氧化劑生成的不平衡，其在糖尿病心肌病的病理生理過程中起著重要作用[6]。高血糖和炎癥條件導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生過量，脂質(zhì)過氧化并降低抗氧化能力，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的喪失和心臟功能障礙[7]。同時(shí)糖尿病患者的內(nèi)源性抗氧化機(jī)制也常常受損，有研究證實(shí)，在糖尿病的小鼠模型中，采用抗氧化劑(例如超氧化物歧化酶模擬物或輔酶Q10)進(jìn)行治療，可以緩解糖尿病心肌病的進(jìn)展[8]。因此，有效抑制心臟中活性氧的過度產(chǎn)生可以作為糖尿病心肌病治療的新策略。

1.2 炎癥

糖尿病患者體內(nèi)循環(huán)免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和其他炎性生物標(biāo)志物顯著增加[9]，各種白細(xì)胞和浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的大量蓄積是導(dǎo)致心臟氧化應(yīng)激、心肌重塑、心肌纖維化以及舒張功能障礙的重要因素。因此，調(diào)控炎癥信號(hào)對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治具有重要意義。當(dāng)使用帕羅西汀(調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT2)抑制劑、Bay11-7082(一種核因子κB抑制劑)抑制炎癥，可以明顯改善糖尿病模型小鼠的全身炎癥和糖尿病心肌病[10]。

1.3 心臟代謝途徑改變

胰島素抵抗是糖尿病發(fā)病的重要原因之一，胰島素抵抗改變心肌細(xì)胞的底物利用和代謝途徑，降低葡萄糖氧化導(dǎo)致糖原在心肌細(xì)胞中的累積，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[11]。高血糖癥可引起蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)，導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物升高，進(jìn)而加重糖尿病心肌病的心肌重塑和心功能障礙[12]。除了這些葡萄糖驅(qū)動(dòng)的心臟代謝異常外，還包括其他損害(如脂肪酸)和由此產(chǎn)生的脂毒性[13]。

1.4 心肌細(xì)胞凋亡

糖尿病患者心臟中心肌細(xì)胞死亡的主要形式包括凋亡、自噬和壞死[14]。糖尿病誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生替代性纖維化，從而加重心臟收縮障礙。研究表明Exendin-4可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)途徑防止高血糖引起的心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能[15]。在糖尿病的發(fā)病過程中，除了在心臟中激活細(xì)胞死亡途徑外，還抑制了許多原本可以防御細(xì)胞死亡的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，進(jìn)一步加速心肌細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致心肌重塑和心臟功能障礙。

1.5 心肌細(xì)胞線粒體功能障礙

線粒體是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，是氧化還原信號(hào)和代謝通量的重要整合者[16]。糖尿病患者的心肌細(xì)胞線粒體呈碎片化，線粒體融合蛋白mitofusin-1表達(dá)降低，線粒體動(dòng)力學(xué)受損，導(dǎo)致線粒體活性氧的生成超過了內(nèi)源清除能力，加重了心臟氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)在糖尿病心肌病中，心肌細(xì)胞的能量代謝改變，氧化應(yīng)激增加[17]，Ca2+調(diào)節(jié)受損都會(huì)損害線粒體功能，導(dǎo)致心臟功能障礙和心肌重塑。因此，改善線粒體功能可能是保護(hù)心臟功能的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制。

2 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機(jī)制

在2型糖尿病進(jìn)展過程中，系統(tǒng)性胰島素抵抗常誘發(fā)高胰島素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致生酮能力下降[18]。而使用SGLT2抑制劑恩帕格列凈可增加體內(nèi)酮體水平，為衰竭的心肌提供更有效的能量來源，改善糖尿病患者的心力衰竭[19]。飲食干預(yù)可增加胰島素敏感性，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。生酮飲食通過抑制體內(nèi)糖酵解水平，誘導(dǎo)乙酰輔酶A向酮體轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致酮體積累，然而酮體濃度遠(yuǎn)低于糖尿病酮癥酸中毒時(shí)的濃度[20]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，生酮飲食通過平衡線粒體動(dòng)力學(xué)和抑制2型糖尿病小鼠的細(xì)胞凋亡改善心臟功能障礙。生酮飲食通過降低氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，改善心肌的能量供應(yīng)、心肌線粒體功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展。見圖1。

圖1 生酮飲食改善糖尿病心肌病的機(jī)制

2.1 生酮飲食與氧化應(yīng)激

研究表明，糖尿病患者使用生酮飲食療法后，心肌中酮體的氧化和利用率增加，導(dǎo)致氧化應(yīng)激降低[21]。其中，酮體β-羥基丁酸(beta-hydroxybutyric acid, β-OHB)在此過程發(fā)揮重要作用。在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)提高β-OHB水平可以降低活性氧水平，對(duì)心臟起到保護(hù)作用。在受損心肌的研究中發(fā)現(xiàn)，心肌酮代謝通過提高心肌對(duì)壓力超負(fù)荷反應(yīng)的保護(hù)，從而減少氧化應(yīng)激[22]。因此，生酮飲食可能通過降低氧化應(yīng)激而起到保護(hù)心肌的作用。

2.2 生酮飲食與炎癥

炎癥與糖尿病心肌病的發(fā)病密切相關(guān)。研究表明，生酮飲食可促進(jìn)內(nèi)源性酮體(包括β-OHB、乙酰乙酸酯和丙酮)的產(chǎn)生，其抗炎作用可能通過增加β-OHB介導(dǎo)的NLRP3炎性體的抑制作用有關(guān)[23]。在一項(xiàng)幼年和成年大鼠對(duì)照飲食的研究中，維持生酮飲食可顯著降低外周炎癥反應(yīng)[24]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者在2年內(nèi)維持生酮飲食，降低了炎癥反應(yīng)和血糖異常的生物標(biāo)志物[25]。雖然大部分證據(jù)表明，生酮飲食可持續(xù)地逆轉(zhuǎn)代謝異常并減輕炎癥反應(yīng)，但生酮飲食治療仍需更長(zhǎng)期的研究，進(jìn)一步明確其功效和安全性。

2.3 生酮飲食與心臟代謝

Aubert等[26]研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的小鼠在發(fā)生病理性心臟重塑過程中，心肌依賴酮體作為燃料。目前尚不清楚心肌酮體代謝的變化是適應(yīng)性的還是非適應(yīng)性的，但最近研究表明酮體已被證明是心力衰竭中的替代能源[27]。在一項(xiàng)針對(duì)36例糖尿病患者和45例非糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者心肌代謝中酮體被用作替代葡萄糖的能量來源，可以改善心肌的能量供應(yīng)。其中，β-OHB充當(dāng)有效的燃料和強(qiáng)大的信號(hào)分子，減緩糖尿病心肌病的進(jìn)展，但具體機(jī)制尚未完全闡明[28]。因此，仍需進(jìn)一步研究生酮飲食在心臟代謝中的病理生理機(jī)制。

2.4 生酮飲食與心肌細(xì)胞凋亡

研究表明[29]，生酮飲食治療可通過激活2型糖尿病小鼠的PI3K-Akt途徑來抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心功能障礙。除此之外，生酮飲食還可通過增加大鼠線粒體數(shù)量，降低心肌缺血和再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞死亡。靶向β-OHB可以降低活性氧的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.5 生酮飲食與心肌細(xì)胞線粒體功能

一項(xiàng)對(duì)db/db小鼠進(jìn)行生酮飲食治療8周的研究顯示，治療后小鼠的血糖得到有效控制，改善了心肌的線粒體功能，并降低了其氧化應(yīng)激。生酮飲食還可以通過增加大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體數(shù)量，改善線粒體琥珀酸脫氫酶活性，增加心臟代謝效率，發(fā)揮對(duì)心臟的抗氧化作用[30]。Deberles等[31]報(bào)道3歲女孩被診斷患有線粒體疾病引起的肥厚型心肌病，引入生酮飲食治療后，其心臟參數(shù)得到改善。目前需要進(jìn)行更多符合生酮飲食標(biāo)準(zhǔn)的研究，以明確生酮飲食改善心肌細(xì)胞線粒體功能的作用。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)有證據(jù)表明生酮飲食能夠通過減少氧化應(yīng)激，降低炎癥反應(yīng)，改善心肌的能量供應(yīng)和心肌線粒體功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡等途徑，減緩糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展。目前，生酮飲食被認(rèn)為是治療肥胖和2型糖尿病的有效策略，具有顯著的臨床療效和安全性。在擴(kuò)大生酮飲食應(yīng)用范圍的同時(shí)，拓展新的生酮飲食聯(lián)合療法，研究其對(duì)慢性疾病的預(yù)防和控制效果，值得進(jìn)一步探索。