曹利紅 潘琦 范翠華 吳昊 符陸帥 付功麗 林亞卿 婁君燕 俞文娟 金潔

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP）是一種常見的出血性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性血小板減少[1]。ITP的臨床表現(xiàn)主要是血小板減少的癥狀，如皮膚瘀點瘀斑、鼻衄、牙齦出血等，嚴重時可發(fā)生致命的顱內(nèi)出血[2]。這些患者采用一線治療（糖皮質(zhì)激素）往往無效、不耐受或復(fù)發(fā)，需要二線治療。ITP的二線治療并無標準方案。脾臟切除術(shù)存在手術(shù)并發(fā)癥風險以及脾功能喪失終身風險[3]，一般不作為優(yōu)選方案；利妥昔單抗單藥應(yīng)答率不穩(wěn)定，且應(yīng)答時間有限[4]；免疫抑制劑單藥起效慢，療效有限[5]。血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs）單用的療效及安全性近年來已得到肯定，但仍有部分患者無效或復(fù)發(fā)。因此，近年來ITP的治療研究已逐漸過渡到聯(lián)合治療。本研究采用艾曲波帕聯(lián)合環(huán)孢素A（cyclosporine,CsA）的方案治療糖皮質(zhì)激素治療無效、不耐受或復(fù)發(fā)的ITP患者，效果良好，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性選取2018年1月1日至2020年1月31日樹蘭（杭州）醫(yī)院收治的成人原發(fā)ITP患者13例?；颊呔鶟M足以下條件：（1）符合《成人原發(fā)ITP診斷與治療中國專家共識（2016年版）》的診斷標準[6]；（2）經(jīng)一線糖皮質(zhì)激素治療無效、不耐受或復(fù)發(fā)[7]，二線艾曲波帕治療亦無效或復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素治療的具體方案為：①大劑量地塞米松：40 mg/d×4 d，靜脈滴注，無效患者半個月后重復(fù)1個療程。②潑尼松：起始劑量為1.0 mg/（kg·d）（分次或頓服），病情穩(wěn)定后快速減至最小維持量（＜15 mg/d），如不能維持開始二線治療，如治療4周仍無反應(yīng)，迅速減量至停用，地塞米松可與潑尼松等量替換。艾曲波帕治療的具體方案為：50 mg/d，口服，如2周后無效，加至75 mg/d，PLT＞200×109/L時減量，PLT＞400×109/L時中斷艾曲波帕治療，待PLT＜150×109/L時以更低劑量恢復(fù)治療，至少觀察6周；（3）停用原來的一線或二線治療至少3周；（4）無心、肺、肝、腎等重要器官功能不全，ECOG評分≤2分；（5）無乙肝、丙肝病史或者HIV感染病史；（6）無血栓病史且未在使用抗凝藥物。

1.2 治療方法 患者采用艾曲波帕聯(lián)合CsA治療。艾曲波帕（商品名：瑞弗蘭；德國諾華制藥公司；批準文號：H20170387；規(guī)格：25 mg、50 mg）50 mg/d，口服，如 2周后無效，加至75 mg/d，PLT高于200×109/L時減量，PLT高于400×109/L時中斷艾曲波帕治療，待低于150×109/L時以更低劑量恢復(fù)治療。CsA（商品名：新賽斯平；杭州中美華東制藥有限公司；批準文號：H10960121；規(guī)格：25 mg、50 mg），初始用量為 3～5 mg（kg·d），口服，分為早晚各1次，間隔12 h，調(diào)整用量維持谷濃度 150～250μg/L。至少觀察8周。治療期間如有效，維持原方案。如無效或復(fù)發(fā)的患者，采用其它方案，包括利妥昔單抗、脾切除、硫唑嘌呤治療等。

1.3 觀察指標 患者治療期間每周至少檢測血常規(guī)2次、血生化1次，查CsA濃度1次。每日早晚各測1次血壓。觀察患者有無牙齦增生、水腫、感染情況，尤其是肺部感染情況等不良反應(yīng)發(fā)生情況[8]。

1.3.1 出血評分 出血評分系統(tǒng)用于量化患者出血情況及風險評估，出血評分系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個部分[6]，見表1。ITP患者的出血評分=年齡評分+出血癥狀評分（患者所有出血癥狀中最高的分值）。

表1 原發(fā)ITP出血評分系統(tǒng)

1.3.2 療效評價[6]（1）完全反應(yīng)（complete response,CR）：治療后 PLT≥100×109/L 且無出血；（2）有效（response,R）：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)PLT增加 2倍且無出血；（3）無效（no response,NR）：治療后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血；（4）復(fù)發(fā)：治療有效后，PLT降至 30×109/L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測2次PLT，其間至少間隔7 d。定義復(fù)發(fā)時至少檢測2次PLT，其間至少間隔1 d。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 13例患者中，男8例，女5例；中位年齡53歲；病程在8～365個月不等?；颊呔?jīng)一線糖皮質(zhì)激素及二線艾曲波帕治療無效或復(fù)發(fā)。除1例患者外，其余病例均先后使用過3種及以上藥物或方案（包括丙種球蛋白、重組人血小板生成素、艾曲波帕、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、脾臟切除術(shù)、中成藥、臨床試驗等）。艾曲波帕聯(lián)合CsA治療開始前所有患者的PLT＜30×109/L，在（1～26）×109/L 之間，中位 PLT 為 3×109/L，伴有不同程度的出血，出血評分最低1分，最高14分，中位評分為4分。

2.2 患者療效 13例患者的中位隨訪時間141（36～756）d，10例超過3個月，5例超過1年，2例超過2年?；颊咂鹦r間最短6 d，最長55 d，中位時間19 d；達到CR時間最短7 d，最長60 d，中位時間29 d。4周內(nèi)起效者9例（69.23%），獲CR者6例（46.15%）。所有應(yīng)答患者持續(xù)有效。

2.3 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 2例患者分別在治療第25天、第28天時PLT明顯升高，最高分別達1 352×109/L、1 468×109/L，并采用血小板單采術(shù)進行血小板分離。發(fā)生肺栓塞1例，抗血栓治療后治愈。明顯牙齦增生1例，且療效不佳，在隨訪第52天時退出聯(lián)合治療方案。出現(xiàn)肺部真菌感染2例，經(jīng)抗真菌治療后治愈。其余患者未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

ITP系一種免疫介導的血小板減少性疾病。傳統(tǒng)上，ITP治療的目標是迅速提高PLT，降低出血風險，而反應(yīng)的持久性、長期安全性以及耐受性并未得到充分重視。未來二線方案的選擇需兼顧：既能獲得即時反應(yīng)，又能維持長期療效，并要保證用藥安全。研究表明，多種免疫異?？赡軈⑴cITP的免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞（T cell of regulation,Treg）的活性受損起重要作用，最終使血小板和巨核細胞均受到免疫攻擊[1]?；贗TP的發(fā)病機制，越來越多的學者主張多靶點的聯(lián)合治療方案，一方面對ITP的異常免疫進行調(diào)節(jié)和抑制，另一方面刺激骨髓巨核細胞增殖、生成血小板。

目前已有一些聯(lián)合治療方案的文獻報道，如重組血小板生成素（recombinant human thrombopoietin,rhTPO）與利妥昔單抗聯(lián)合[9-10]、rhTPO與CsA聯(lián)合[11-12]。這些研究表明：rhTPO與利妥昔單抗聯(lián)合優(yōu)于利妥昔單抗單用；rhTPO與CsA聯(lián)合優(yōu)于rhTPO單用；而rhTPO與CsA的聯(lián)合方案又優(yōu)于與利妥昔單抗的聯(lián)合方案。與rhTPO相比，艾曲波帕在使用方法上和作用機制上可能更有優(yōu)勢。首先，艾曲波帕可以口服，這提高了患者的依從性。其次，艾曲波帕除了促進巨核細胞產(chǎn)生血小板外，還可以促進骨髓巨核細胞的增殖[13]。重要的是，艾曲波帕還可以通過恢復(fù)Treg和調(diào)節(jié)性B淋巴細胞（B cell of regulation,Breg）活性來減少血小板的破壞，從而減弱對血小板的自身免疫反應(yīng)[5]。已有初步證據(jù)表明ITP患者的自身抗體水平可能隨著血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs）的治療而逐漸降低，這可能有助于恢復(fù)對血小板的免疫耐受[14]。近年來，艾曲波帕在ITP中的應(yīng)用越來越廣泛，多為單藥或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白，但仍有部分患者不能維持長期療效。劉雪娜[15]對TPO-RAs的研究表明，單一TPO-RAs治療并不能糾正ITP患者細胞因子的改變，需要聯(lián)合免疫抑制劑才能克服這一缺陷，這表明艾曲波帕與免疫抑制劑聯(lián)合的必要性。CsA是一種常用的免疫抑制劑，可抑制Th產(chǎn)生和釋放IL-2，又可抑制Th和細胞毒T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）表達IL-2受體，并可直接抑制CTL增殖，從而抑制Th和CTL的活性，導致ITP的異常細胞免疫和體液免疫均受到抑制[16]。因此，基于rhTPO與CsA聯(lián)合方案的療效、艾曲波帕與CsA各自的作用機制，筆者推測艾曲波帕聯(lián)合CsA可能為ITP二線治療的優(yōu)選方案。不過，近年來還研究探討這一聯(lián)合方案的療效和安全性的文獻尚不多。

本研究對13例糖皮質(zhì)激素治療無效、不耐受或復(fù)發(fā)的ITP患者使用艾曲波帕聯(lián)合CsA方案治療。結(jié)果表明：第一，總有效率較高。13例患者12例（92.31%）有效。所有應(yīng)答患者在隨訪期內(nèi)持續(xù)有效。重要的是，這些患者單用艾曲波帕均無效或復(fù)發(fā)，這表明兩藥聯(lián)合的必要性，與劉雪娜[15]的觀點一致。第二，12例患者起效時間最短6 d，中位起效時間19 d，4周內(nèi)起效者 9例（69.23%），這比單用CsA的起效時間明顯縮短（最早4周，平均7.4周）[17]，與艾曲波帕的起效時間接近[18-19]。第三，從長期療效看，至隨訪截止時間，有效的12例患者均呈CR，10例超過3個月，5例超過1年，2例超過2年，這一結(jié)果與CsA聯(lián)合rhTPO的研究結(jié)果[11-12]一致，可能更好。第四，不良反應(yīng)可以耐受。主要發(fā)生2例PLT明顯升高、1例血栓事件、2例肺部真菌感染，通過血小板單采術(shù)進行血小板分離、調(diào)整艾曲波帕用量、抗血栓或抗感染等治療，均治愈。未發(fā)生其他嚴重不良反應(yīng)或死亡。這與單用艾曲波帕或CsA的不良反應(yīng)一致，并未出現(xiàn)不良反應(yīng)的疊加。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，艾曲泊帕聯(lián)合CsA治療方案可能為ITP的二線優(yōu)選方案。不過，本研究是一項回顧性研究，樣本量較小，隨訪時間短，而且是一項單臂研究，入組患者既往均使用過艾曲波帕且無效/復(fù)發(fā)，所以很難完全判定這些患者獲得的療效是聯(lián)合方案的效果還是CsA單藥的效果，因此未來還需要大樣本隨機對照前瞻性研究的證實，還需探索該聯(lián)合方案的維持劑量和療程。