李馨儀 何燕 麻文菁 陶孟瑤 桑小雅 張婷

中圖分類號 R256;R242 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）09-1142-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.19

摘 要 目的：探討宗氣理論指導(dǎo)下慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并認知功能障礙的中醫(yī)辯證論治方法，為其臨床防治提供參考。方法：分析COPD及認知功能障礙的相關(guān)研究，探究兩者與中醫(yī)宗氣理論的關(guān)系，總結(jié)COPD合并認知功能障礙的中醫(yī)治療研究進展。結(jié)果與結(jié)論：COPD患者認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)生機制復(fù)雜，低氧血癥是連接二者的關(guān)鍵因素。中醫(yī)理論認為宗氣是人體一身之氣的動力所在，是維持全身臟腑之氣正常循行的根本，而“宗氣不足”是COPD與認知功能障礙共同的病因病機，并且涵蓋了關(guān)鍵因素——低氧血癥的發(fā)生機制。中醫(yī)治療宜采用“調(diào)暢氣機、補益宗氣”之法，臨方選用芳香化濕中藥（如石菖蒲）豁痰宣竅、辛溫行氣種藥（如川芎）活血祛瘀，以拔除“痰瘀”之類阻礙宗氣傳導(dǎo)的病理因素，同時選用溫補之品（如人參、黃芪）以補益三焦、滋養(yǎng)宗氣。目前，多種中藥方劑（如歸脾湯、參苓白術(shù)散、補中益氣湯等）均秉承宗氣理論，在COPD合并認知功能障礙的臨床治療中發(fā)揮積極作用。今后應(yīng)進一步結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)明確COPD與認知功能障礙的具體相互作用機制，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥防治此病的優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 宗氣;慢性阻塞性肺病;認知功能障礙;中醫(yī)

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種慢性肺部疾病，其特征是由于氣道或肺泡異常導(dǎo)致持續(xù)的呼吸癥狀和慢性不可逆的氣流受限;神經(jīng)元損傷是COPD不可逆的氣流受限造成腦部供氧降低后不可避免的結(jié)果，可進一步影響大腦功能和結(jié)構(gòu)[1]。認知功能障礙是指患者的語言、信息處理、注意力、記憶力、計算及執(zhí)行能力等一項或多項功能受損，并影響其正常生活和社會功能[2]。趨同證據(jù)表明，COPD是患者認知功能障礙的獨立危險因素，在整體和單一認知領(lǐng)域都有顯著影響[3]。而輕度認知功能障礙（MCI）是各類型癡呆的前驅(qū)期表現(xiàn)，其不僅影響患者生活質(zhì)量，還會進一步演變?yōu)榘V呆，給患者及其家屬帶來沉重的經(jīng)濟負擔和護理壓力[2，4]。低氧血癥作為嚴重COPD的標志之一，同時也是認知功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵因素[5]。COPD患者認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)生機制復(fù)雜、影響惡劣，目前關(guān)于該病的中醫(yī)病因病機及其治療多從“痰、瘀、虛”等角度立論探討。證素分析發(fā)現(xiàn)，寒、熱、風(fēng)、氣虛、痰飲是COPD患者合并認知功能障礙的先位致病要素，主要病位在肺、腎兩臟[6]，其中虛證病機與“宗氣不足”的概念存在一致性。故本文基于宗氣理論，探討COPD患者認知功能障礙的病因病機，并總結(jié)其中醫(yī)治療現(xiàn)狀，為該病的臨床防治提供參考。

1 COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病機制

目前，COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病機制尚未完全闡明。有證據(jù)顯示，低外周氧飽和度（≤88%）與COPD患者的認知功能障礙風(fēng)險密切相關(guān)[7]。Ortapamuk等[8]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型低氧性COPD患者的大腦灌注和認知功能的損傷較穩(wěn)定型非低氧性COPD患者更嚴重，糾正COPD患者機體低氧狀態(tài)可能會減緩其認知功能障礙的進展。Karamanli等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與長期接受持續(xù)氧療（每天24 h）的COPD患者比較，未使用長期氧療的患者的蒙特利爾認知評估量表得分降低更為顯著。進一步研究發(fā)現(xiàn)，低氧血癥導(dǎo)致認知功能障礙的可能機制如下：（1）缺氧介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，低氧血癥改變了神經(jīng)元周圍的微環(huán)境，引起自發(fā)性和功能刺激性的神經(jīng)元活動受損[10];（2）缺氧時大腦中參與神經(jīng)遞質(zhì)組成的氧依賴性酶受到影響，使突觸間的信息傳遞減弱[2];（3）持續(xù)的缺血缺氧會損傷與認知功能相關(guān)的大腦區(qū)域，同時伴有的高碳酸血癥會降低腦葉功能的連通性[11];（4）低水平的一氧化氮（NO）損傷血管內(nèi)皮細胞，進一步發(fā)展為動脈硬化及狹窄;（5）過多的氧自由基破壞神經(jīng)元，損害神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能[12]。

2 宗氣理論與COPD及認知功能障礙的關(guān)系

2.1 宗氣的定義及生理功能

“宗氣”的概念于《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出，于《大氣論》充實，又于張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》進一步得到完善[13]。張錫純結(jié)合歷代醫(yī)家觀點，將宗氣定義歸納如下：（1）宗氣來源于先天的元氣;（2）宗氣后天在胸中產(chǎn)生，由脾胃運化產(chǎn)生的水谷精微之氣和肺吸納來的清氣相合而來，是以源源不斷;（3）宗氣的實質(zhì)是心肺陽氣，在胸中獨稱為大氣，是維持生命的本元，是機體活動之宗主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》將宗氣的生理功能闡述為“貫心脈”和“行呼吸”，后世醫(yī)家也普遍認可宗氣是“呼吸之樞機”，是激發(fā)與調(diào)節(jié)機體呼吸功能的根本，并且貫入心脈，推動渾身血氣的運轉(zhuǎn)和灌輸[13]。這兩大功能是宗氣維系機體功能的根本，也使得其成為心肺之間聯(lián)系的樞紐。張錫純將“胸中之氣”稱為“諸氣之綱領(lǐng)”，認為宗氣是一身之氣的動力所在，是維持全身臟腑之氣正常循行的根本。《醫(yī)門法律》言：“人身亦然，五臟六腑，大經(jīng)小絡(luò)，晝夜循環(huán)不息，必賴胸中大氣斡旋其間;大氣一衰，則出入廢，升降息，神機化滅，氣立孤危矣”，說明宗氣還有提攜神明、維持腦力旺盛的作用[14-15]。形體依靠氣化得以充實成立，宗氣不足阻礙氣化導(dǎo)致神機受損，甚至危及形體。因此，宗氣的基本理論和生理功能包涵了主宰氣機升降與調(diào)控機體神明活動的機制。

2.2 宗氣不足與COPD

COPD在中醫(yī)學(xué)中被稱為“肺脹”，其發(fā)病根柢是本虛標實。本虛即肺、脾、腎諸臟虧虛，而宗氣統(tǒng)領(lǐng)諸氣，是一身臟腑之氣的根本，宗氣虧虛是肺脹發(fā)生的宿根[16]。肺氣虧虛，司呼吸的能力下降，表現(xiàn)為咳;脾胃運化無力，腎不斂氣，發(fā)生為喘;宗氣虛衰，全身諸氣無力運行，表現(xiàn)為氣急短促、不足以續(xù)，并且胸部脹滿、言少低微。標實即痰、飲、瘀，系慢性肺系病長期遷延生成的阻滯氣道的病理產(chǎn)物。《丹溪心法·咳嗽篇》言：“肺脹而咳……此痰挾瘀血礙氣而病”[17]?；颊咚伢w宗氣不敷致肺脾兩臟虧虛，體內(nèi)氣機不暢，水道通調(diào)失常，水停為飲，飲聚為痰;又因宗氣充實不足，推動血液無力，血行欠暢、礙于脈絡(luò)，致瘀血內(nèi)存。如《靈樞·刺節(jié)真邪》記載，“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”，提示痰瘀伏肺為COPD反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵因素[18]。痰能挾瘀，痰瘀互結(jié)，相互連系，二者產(chǎn)生皆與宗氣虧虛有關(guān)?！端貑枴ぴu熱論》言，“邪之所湊，其氣必虛”，宗氣虛衰使COPD患者更易遭受外感內(nèi)傷邪氣的侵襲，導(dǎo)致疾病的急性加重期反復(fù)出現(xiàn)[19]。而COPD患者的病程普遍較長，久咳、久喘等久不愈的癥狀嚴重影響生活質(zhì)量，使機體氣虛更甚，造成“氣虛-加重-虛衰”的惡性演化[20]。

2.3 宗氣不足與認知功能障礙

認知功能障礙在中醫(yī)學(xué)中被稱為“呆證”，病位屬腦，基本病機是“腦髓消減、神機失用”[21]。腦與腎關(guān)系密切，如《醫(yī)學(xué)正傳》中提到，人的智慧和腦力皆由腎精化生成腦髓充養(yǎng)大腦而來[22]。人體的正?；顒右蕾囉谀X，腎氣為宗氣之根，宗氣不足則腎精虧虛導(dǎo)致髓海亦乏，損及正常腦功能?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》里記載，“此氣且能撐持全身，振作精神，以及心思腦力、官骸動作，莫不賴乎此氣”[23]，也說明宗氣充盛對于精神清明的必要性。宗氣虧虛對于腦的影響可表現(xiàn)為善忘、遲鈍、疲乏等癥狀，或伴感覺和行為的異常[13]。諸氣虧虛，機體生化無力，津液不能正常輸布，聚而生痰;痰濕雍遏氣機，清陽不提，濁陰難降，上擾頭部使神竅蒙蔽、神機受損，導(dǎo)致認知功能障礙。

2.4 宗氣不足與低氧血癥

《素問·五臟生成篇》記載“諸氣者，皆屬于肺”[24]，肺為宗氣之主，宗氣生于肺而統(tǒng)領(lǐng)諸氣，肺氣為宗氣中具有呼濁吸清作用的重要部分，在肺中進行交換，保證血液中氧氣含量充足，隨血循行供給大腦及全身各器官[25]。宗氣不足、氣化失司，氣體交換功能出現(xiàn)障礙，清濁之氣交換不及時，清氣補充與濁氣排出平衡失調(diào)，導(dǎo)致血液中清氣消耗而濁氣滯留。這種“清濁失調(diào)”的狀況隨血脈灌注全身，影響全身各器官，尤其以腦部癥狀明顯[21]。肺中肺泡不能實現(xiàn)氣體交換，直接影響肺的氧合功能，造成血液中氧含量下降，進一步出現(xiàn)低氧血癥。

綜上，中醫(yī)宗氣理論可同時闡釋COPD與認知功能障礙的病因病機及臨床表現(xiàn)，并且涵蓋了COPD合并認知功能障礙的關(guān)鍵因素——低氧血癥的發(fā)生機制。宗氣不足是COPD與認知功能障礙共同的病因病機。

3 COPD患者合并認知功能障礙的中醫(yī)治療

COPD病程較長，治病必求于本，對其穩(wěn)定期的有效干預(yù)尤為必要。COPD患者合并認知功能障礙的病機特點以虛實夾雜為主，兼有單純虛證，單純實證較少見[6]。宗氣不足和體質(zhì)原因等導(dǎo)致的素體虧虛是其發(fā)病基礎(chǔ)，外邪侵襲導(dǎo)致肺衛(wèi)功能失調(diào)、宣發(fā)肅降不利是其發(fā)病的必要條件，二者又相互為因，使病機更為復(fù)雜。結(jié)合癥狀表象及發(fā)病根源，筆者認為，COPD患者合并認知功能障礙是以宗氣虧虛為本、痰瘀阻塞為標的本虛標實之證，宗氣不足易使機體反復(fù)遭受外邪侵襲，而持續(xù)的痰瘀阻塞是導(dǎo)致神識損傷的病理因素?！白跉馓澨摗弊鳛槠浒l(fā)病根柢，兼有肺脾氣虛、肺腎虧虛、營血不足等虛證或痰瘀互結(jié)、痰阻腦絡(luò)等實證，共同導(dǎo)致機體“神機失用”。受相關(guān)醫(yī)家補益宗氣治法的啟發(fā)，中醫(yī)對于COPD合并認知功能障礙的辨證治療宜“調(diào)暢氣機、補益宗氣”[19]。按照以上思路，多種中醫(yī)方劑可在COPD合并認知功能障礙的臨床治療上發(fā)揮價值。

3.1 調(diào)暢氣機

“調(diào)補”法以調(diào)為先?！罢{(diào)”法既調(diào)暢氣機，需首先拔除“痰瘀”和其他阻礙宗氣傳導(dǎo)的病理因素。中藥石菖蒲氣味芳香、行散力強，能化濕邪、辟穢濁，既能豁痰宣竅、寧心安神，又有平喘之功。清代醫(yī)家王秉衡認為石菖蒲是“舒心氣、暢心神、怡心情、益心志”的妙藥[26]。石菖蒲臨床常用于神昏、譫語、健忘、癡呆等病?，F(xiàn)代藥理研究證明，石菖蒲中的有效成分β-細辛醚可恢復(fù)膽堿能系統(tǒng)并促進神經(jīng)細胞增殖，從而改善認知能力[27]。馬宇昕等[28]發(fā)現(xiàn)β-細辛醚能糾正神經(jīng)元損傷早期異常的線粒體膜電位，保證線粒體效力，延緩神經(jīng)元凋亡進程，并且促進大鼠海馬CA1區(qū)突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達水平，改善阿爾茨海默病模型大鼠的認知功能障礙。β-細辛醚還可通過舒張離體氣管平滑肌延長哮喘發(fā)作間的穩(wěn)定期時長，達到平喘作用[29]。朱梅菊等[30]證明石菖蒲另一活性成分α-細辛醚可以穩(wěn)定疲勞運動大鼠海馬組織中自由基代謝的失衡，提高NO合酶活性，進而改善其學(xué)習(xí)記憶能力。川芎辛溫香燥，有活血化瘀的功能，被稱作“血中氣藥”，行氣力亦彰;其有效成分川芎嗪被證實具有擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗脂質(zhì)氧化、保護神經(jīng)元等功效[31]。葉小軍等[32]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能有效改進慢性低氧、高二氧化碳狀態(tài)下導(dǎo)致的大鼠多向認知功能障礙。鮑歡等[33]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下神經(jīng)小膠質(zhì)細胞的乳酸脫氫酶（LDH）會大量釋放，導(dǎo)致細胞有絲分裂能力下降;而川芎提取液能抵抗缺氧細胞釋放LDH，提高神經(jīng)小膠質(zhì)細胞的增殖分裂，進而起到保護神經(jīng)缺氧損傷的作用。李喆等[34]通過建立人體內(nèi)皮細胞體外缺氧模型證明，高濃度的川芎水提取物能阻滯內(nèi)皮細胞膜氧化損傷，減緩LDH外漏，提高氧自由基清除率和NO含量，顯著提高細胞活力。

3.2 補益宗氣

“補”法即補益宗氣。中藥黃芪為補氣圣藥，溫煦分肉、肥實腠理，能充足元氣而補益三焦，其有效成分包括多糖類、黃酮類及氨基酸類等[35]?，F(xiàn)代藥理研究證明，黃芪多糖能顯著減少缺血性腦損傷再灌注模型大鼠的神經(jīng)功能缺損評分，降低大鼠海馬神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量，改善其神經(jīng)功能[36]。同時，黃芪多糖還能通過改善COPD模型大鼠肺小葉、肺間質(zhì)、肺表面細胞的病理性改變和炎性細胞浸潤狀況，降低肺組織中白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，提高IL-10、干擾素淋巴細胞型水平等途徑，改善大鼠的精神狀態(tài)、飲食、體質(zhì)量及呼吸功能[37];還能有效抑制哮喘模型大鼠的呼吸系統(tǒng)炎癥，緩解其呼吸肌疲勞癥狀，提高其肺功能[38]。黃芪總酮能通過抑制促凋亡蛋白Bax和提升抑凋亡蛋白Bcl-2的表達水平，減緩神經(jīng)細胞凋亡，以延緩腦衰老進程[39]。肖晨汐等[40]采用足三里穴位注射黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)方案治療COPD急性加重期患者的臨床對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后試驗組患者的免疫細胞比例上升更顯著、住院時間減少，表明黃芪注射液能夠增強COPD患者的免疫調(diào)節(jié)能力，并改善其呼吸功能。人參為大補元氣藥材的首選，能補益諸臟虧虛，尤善補脾胃陽氣、兼固衛(wèi)氣，可治療肺氣促、氣短、少氣等癥，并且緩中補中、通調(diào)全身;其主要成分人參皂苷被證實有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用，如人參皂苷Rg1能增強腦缺血后海馬區(qū)干細胞的增殖和分化，促進腦損傷的修護[41]。行為學(xué)和電生理試驗表明，人參皂苷Rg1還能改善學(xué)習(xí)記憶的全過程，即記憶的獲取、鞏固和再現(xiàn)，以延緩認知功能障礙的發(fā)展[42]。葉勁濤等[43]通過構(gòu)建大鼠脊髓缺血再灌注損傷模型證明，人參皂苷Rg1能保護線粒體外膜完整性，對抗線粒體損傷，抑制IL-6及核因子κB引起的炎性反應(yīng)，通過抗炎、抗氧化等機制起到保護神經(jīng)元的作用。

3.3 基于宗氣理論的經(jīng)驗組方和治法

秉承中醫(yī)宗氣理論，不同醫(yī)家對于肺脹及呆證的治療有各自的經(jīng)驗組方和治法，但總以“調(diào)補宗氣”為主，且諸多藥方的臨床療效已得到驗證。例如鄭衛(wèi)莉等[44]選用補氣脈通片治療氣虛血瘀型MCI患者，以黃芪為君，佐用調(diào)氣活血藥，共奏補氣調(diào)暢、化痰通絡(luò)之功。結(jié)果證明，該法能顯著提高患者的簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分和日常生活水平。王卓爾[45]選用歸脾湯加減治療MCI患者，方中加重黃芪與人參用量，強調(diào)其補氣之功和心脾肺同治之法，結(jié)果顯示，患者的臨床癥狀得到顯著改善，療效明確。張玉奇等[46]研究證明，補陽還五湯對于MCI具有較好的療效，選方中補氣藥與活血藥相輔相成，活血而不傷血，能有效提高患者認知水平、改善其生活質(zhì)量。高利民等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在基本知識及預(yù)防方法干預(yù)的基礎(chǔ)上，使用益氣溫陽活血湯能提高MCI患者的定向力水平及MMSE評分，尤其體現(xiàn)在改善患者記憶力、注意力和空間構(gòu)圖能力上，并可顯著降低患者后期的癡呆風(fēng)險。國醫(yī)大師洪廣祥教授認為，補益宗氣法應(yīng)貫穿肺脹病的治療始末，臨證選用補中益氣湯加山萸肉、鎖陽等溫陽納氣藥擬為補元湯，對于COPD宗氣虧虛患者具有整體療效及“治未病”意義[48]。COPD患者的認知功能障礙水平與其營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，劉青等[49]選用洪廣祥教授的經(jīng)驗方補元湯加味，以益氣溫陽法治療COPD穩(wěn)定期患者，證明該法能顯著改善患者的肺功能、呼吸困難癥狀、運動耐力及營養(yǎng)狀況。在應(yīng)用相同方藥的動物實驗中，蘭智慧等[50]發(fā)現(xiàn)其能有效提高COPD模型大鼠的營養(yǎng)狀況，作用機制可能與提升大鼠血清前白蛋白和降低血清中TNF-α及肌生成抑制素水平相關(guān)。黃喚芝等[51]選用加味參芪地黃丸聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期患者，結(jié)果顯示，患者的臨床癥狀、肺功能和COPD各項評分均有顯著改善，且1年內(nèi)急性加重次數(shù)減少，說明該法有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。此外，參苓白術(shù)散[52]、升陷湯[53]均被證實對于COPD穩(wěn)定期患者有控制急性發(fā)作、改善臨床癥狀和提高生活質(zhì)量的療效。臨床治療COPD患者合并認知功能障礙的中藥方劑詳見表1。

4 結(jié)語

COPD患者合并認知功能障礙的發(fā)病率高、發(fā)病機制復(fù)雜，低氧血癥是連接二者的關(guān)鍵因素，與神經(jīng)血管損傷和炎性反應(yīng)等機制相關(guān)。中醫(yī)理論中，宗氣的生理功能包涵了主宰氣機升降與調(diào)控神明活動，與COPD及認知功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)存在相關(guān)性。結(jié)合宗氣理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究，筆者認為COPD患者合并認知功能障礙的病機關(guān)鍵為“宗氣虧虛”，治宜“調(diào)暢氣機、補益宗氣”;調(diào)法宜選用芳香化濕之品（如石菖蒲）豁痰宣竅、辛溫行氣之藥（如川芎）活血祛瘀，補法宜選用溫補之品（如人參、黃芪）補益三焦以滋宗氣。中醫(yī)各家在臨床上治療COPD患者合并認知功能障礙的諸多藥方（如歸脾湯、參苓白術(shù)散、補中益氣湯等）的療效均已得到驗證，包括控制COPD急性發(fā)作、改善肺功能、提高認知能力等。綜上，基于宗氣理論的中醫(yī)辯證治療能有效緩解COPD患者的認知功能障礙。在今后的研究中，應(yīng)進一步明確COPD與認知功能障礙之間的具體相互作用機制，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治該病的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2020-12-09 修回日期：2021-03-14）

（編輯：羅 瑞）