楊文欣 曾常茜

摘要：益智仁為姜科山姜屬植物益智的干燥果實(shí)，具有抗炎、抗氧化、有益于認(rèn)知等功能。隨著對益智仁的深入研究，發(fā)現(xiàn)其通過抑制大鼠海馬內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)等機(jī)制，在腦缺血、帕金森病、阿爾茲海默病、癲癇等神經(jīng)退行性疾病中起重要作用。

關(guān)鍵詞：益智仁;神經(jīng)退行性疾病;腦缺血;帕金森病

中圖分類號：R742 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1007-2349（2021）04-0085-03

益智仁（Alpinia）為姜科山姜屬植物益智的干燥果實(shí)，在我國許多藥材古典專著上均有記載[1]。藥理學(xué)研究表明益智仁有益于認(rèn)知功能，具有止瀉、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、抗癌、抗氧化、抗衰老、抗炎作用[2]。近年來，隨著對益智仁的深入研究，發(fā)現(xiàn)其通過抑制大鼠海馬內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)等機(jī)制，在神經(jīng)退行性疾病中起重要作用[3-4]。本文就益智仁對神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)行綜述。

1 益智仁概述

益智仁果實(shí)呈橢圓形，表面為棕色或灰棕色，有縱向凹凸不平的突起棱線，有特異香氣，味辛、微苦。益智仁果實(shí)含揮發(fā)油，主要包括原兒茶酸、益智、諾特卡通、5-羥甲基糠醛等。其中原兒茶酸（protocatechuic acid，PCA）屬于酚酸類物質(zhì)，是益智仁的有效活性成分，具有抗氧化作用[5];諾特卡通（nootkatone，nkt）是一種來自益智的神經(jīng)保護(hù)劑;5-羥甲基糠醛（5-HMF）是益智仁的主要有效化合物，具有抗氧化和細(xì)胞保護(hù)等作用。

2 益智仁與神經(jīng)退行性疾病

2.1 益智仁與腦缺血 缺血性腦血管疾病是老年人神經(jīng)功能缺失的常見多發(fā)病，可能會出現(xiàn)更加嚴(yán)重的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷，稱為腦缺血再灌注損傷。腦缺血再灌注損傷可能與氧自由基損傷、炎癥、鈣離子超載、興奮性氨基酸中毒、凋亡等因素有關(guān)[6]。

李智勇等[7]采用大腦中動(dòng)脈阻斷法制備SD大鼠局灶性腦缺血模型，研究益智仁提取物原兒茶酸對腦缺血性再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)原兒茶酸預(yù)處理能抑制腦組織NF-κB-p65和Notch1的表達(dá)，減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷。徐麗娟等[8-9]采用夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈的方法制備腦缺血小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方菖蒲益智湯能減輕小鼠海馬區(qū)錐體細(xì)胞損傷程度、神經(jīng)功能缺損程度，提高腦缺血再灌注小鼠腦組織Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶活性，改善小鼠海馬區(qū)錐體細(xì)胞病變，降低腦缺血再灌注小鼠腦組織谷氨酸、血清CaN活性，表明復(fù)方菖蒲益智湯對于小鼠腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。

臧春柳等[10]采用阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈法制備腦缺血再灌注模型，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方菖蒲益智湯可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低腦缺血再灌注的損傷程度。

田軍彪等[11]采用阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈法制備腦缺血再灌注模型，研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方菖蒲益智湯能提高TGF-β1的表達(dá)水平，降低IL-1β的表達(dá)水平，表明復(fù)方菖蒲益智湯可能通過調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，降低腦缺血再灌注損傷的程度。

2.2 益智仁與帕金森病 帕金森病（parkinsons disease，PD）是中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要病理變化為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元進(jìn)行性變性丟失，紋狀體區(qū)多巴胺含量減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（loweybody）。

黃凌等[3]用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）制備PD小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)益智仁揮發(fā)油（volatile oil extracted from Alpinia oxyphylla Miq fruit，VOA）可使PD小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)尼氏小體顯著增多，TH表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多，而凋亡細(xì)胞數(shù)量顯著減少，表明VOA可以對抗PD模型小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。

馮玉龍等[12]給帕金森病癡呆（PDD）患者口服含益智的地黃益智方聯(lián)合腦蛋白水解物注射治療，發(fā)現(xiàn)地黃益智方配合腦蛋白水解物可降低病人血清CRP、PARK7水平，提高康復(fù)效果。顧超等[13]給帕金森病癡呆（PDD）患者口服含益智的地黃益智方，發(fā)現(xiàn)口服地黃益智方后，PDD患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀如記憶減退、頭暈耳鳴、腰膝酸軟改善較明顯。

2.3 益智仁與阿爾茲海默病 阿爾茲海默病（Alzheimers disease，AD）又稱原發(fā)性老年癡呆癥，以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變和語言障礙等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響老年人社交、工作與生活，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

Wang Y等[4]研究諾卡酮對脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠AD模型的潛在神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)nkt可逆轉(zhuǎn)AD小鼠海馬神經(jīng)元退化及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善LPS誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙。

Wang M等[14]用東莨菪堿誘導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶障礙作為AD小鼠模型，研究益智仁-五味子草藥（alpinia oxyphylla-schisandra chinensis herb pair，ASHP）對認(rèn)知障礙的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASHP能夠增加ACh和M1受體水平，降低乙酰膽堿酯酶（AChE）活性，表明ASHP可能對AD小鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。Liu A等[15]研究5-羥甲基糠醛（5-HMF）對Aβ1-42誘導(dǎo)的認(rèn)知和記憶功能損傷的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)5-HMF可以顯著改善學(xué)習(xí)和記憶障礙，抑制β-分泌酶活性，降低Aβ1-42含量，并增加抗氧化酶活性，減輕神經(jīng)元損傷的程度。He B等[16]用Aβ1-42寡聚物誘導(dǎo)小鼠AD模型，研究nkt對記憶障礙的影響，發(fā)現(xiàn)nkt可降低AD小鼠大腦中AChE水平，增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，改善海馬的組織病理學(xué)變化，表明nkt可以通過抗氧化和抗乙酰膽堿酯酶活性，改善AD小鼠記憶障礙。

林文新等[17]研究原兒茶酸和乙酸龍腦酯對岡田軟海綿酸（okadaic acid，OA）誘導(dǎo)PC12細(xì)胞為AD模型的作用，發(fā)現(xiàn)原兒茶酸和乙酸龍腦酯可減少細(xì)胞外乳酸脫氫酶水平，緩解大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞株（PC12細(xì)胞）形態(tài)的損傷，表明原兒茶酸和乙酸龍腦酯對PC12細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)[4，14，16]，nkt、益智五味子草對ASHP作用后AD小鼠Y迷宮和Morris水迷宮等行為學(xué)表現(xiàn)良好，表明nkt、ASHP可改善AD小鼠行為。nkt能降低AD小鼠IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3和NF-κBp65炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低丙二醛[17]malondialdehyd，MDA）含量，降低β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平;益母草（alpiniaeoxyphyllae tructus，AOF）能降低IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3和NF-κBp65等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平，抑制p-tau活性、減少p-tau含量;5-HMF能降低丙二醛（MDA）含量;原兒茶酸和乙酸龍腦酯能抑制p-tau活性、減少p-tau含量，表明AOF、nkt能抑制神經(jīng)炎癥，5-HMF、nkt、AOF、原兒茶酸和乙酸龍腦酯能改善AD小鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙[16-18]。

2.4 益智仁與癲癇 癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。徐曉妍等[19]給癲癇病人口服含益智仁成分的養(yǎng)元清竅定癇方，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)元清竅定癇方可減輕癲癇患者炎性反應(yīng)及腦損傷程度，對治療癲癇有較好療效。袁丹[20]用數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)汪受傳教授治療小兒癲癇的含益智仁成分的藥物配伍規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)益智仁能補(bǔ)腎寧神益智可用于治療癲癇伴有智力障礙。謝輝輝等[21]用相關(guān)分析、聚類分析和因子分析方法挖掘汪受傳教授治療癲癇的含益智仁的處方的數(shù)據(jù)，以汪受傳教授門診治療癲癇的140份有效病案為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)益智仁能補(bǔ)益脾胃、扶正祛邪。

3 小結(jié)

綜上所述，益智仁可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，降低炎癥因子表達(dá)，提高抗氧化酶活性等方式，對腦缺血、帕金森病、阿爾茲海默病、癲癇等神經(jīng)退行性疾病起保護(hù)作用。相信隨著益智仁對神經(jīng)退行性疾病作用機(jī)制的深入研究，可以使其在預(yù)防神經(jīng)疾病領(lǐng)域中得到更廣泛的應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-10-26）