李策 張備 姜從玉 胡瑞萍

摘 要 近年來(lái)，應(yīng)用干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病逐漸成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。本文概要介紹影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化的主要因素。

關(guān)鍵詞 神經(jīng)干細(xì)胞 分子機(jī)制 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

中圖分類(lèi)號(hào)：R329.28 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）07-0021-05

*基金項(xiàng)目：①?lài)?guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82002390）；②上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)重要薄弱學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（2015ZB0401）

The factors influencing the proliferation and differentiation of neural stem cells*

LI Ce**， ZHANG Bei， JIANG Congyu， HU Ruiping***

（Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Recently， stem cell therapy for the treatment of nervous system diseases has gradually become a hotspot in the field of neuroscience. This paper summarizes the factors influencing the proliferation and differentiation of neural stem cells in vivo.

KEy WORDS neural stem cells； molecular mechanism； central nervous system diseases

在成人腦組織中，主要有兩個(gè)區(qū)域可觀(guān)察到神經(jīng)干細(xì)胞的存在，即腦室下區(qū)和海馬體齒狀回。在人類(lèi)中，由腦卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)再生似并不能導(dǎo)致患者的神經(jīng)功能在腦卒中后得到足夠程度的恢復(fù)，但目前還不清楚這是否是因?yàn)樯窠?jīng)干細(xì)胞的數(shù)量太少的緣故。不過(guò)，近年來(lái)，神經(jīng)干細(xì)胞移植已被研究用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，如腦外傷[1]、腦卒中[2]和帕金森病[3]等。

神經(jīng)干細(xì)胞的分化依賴(lài)于其周?chē)纳窠?jīng)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)?；谏窠?jīng)干細(xì)胞所處微環(huán)境的不同，同一來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞可分化為不同種類(lèi)的神經(jīng)細(xì)胞，其分化過(guò)程涉及自我調(diào)節(jié)和外源信號(hào)物質(zhì)的調(diào)節(jié)。適當(dāng)誘導(dǎo)內(nèi)源性或外源性神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元增殖和分化，以補(bǔ)償神經(jīng)元的損失，這被認(rèn)為是一種潛在的有效促進(jìn)神經(jīng)再生及其損傷修復(fù)的方法。因此，優(yōu)化神經(jīng)干細(xì)胞移植的微環(huán)境，使神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生特異性分化，對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要的作用。本文概要介紹影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化的主要因素。

1 激素

1.1 糖皮質(zhì)激素

許多激素均已被證實(shí)可影響神經(jīng)干細(xì)胞的增殖及分化，如糖皮質(zhì)激素[4]、生長(zhǎng)激素和催乳素[5]等。有研究表明，低氧誘導(dǎo)的大鼠海馬體糖皮質(zhì)激素水平增高是海馬體齒狀回神經(jīng)及其可塑性受損的原因之一[6]。氯倍他索為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，廣泛用于濕疹[7]、銀屑病[8]、扁平苔蘚[9]等皮膚病治療。然而，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，氯倍他索可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（oligodendrocyte precursor cells， OPCs）分化，并促進(jìn)OPCs分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)髓鞘形成[10-11]，而神經(jīng)干細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例則相應(yīng)下降[12]。

TREK-1是一種雙孔鉀離子通道，其已被證實(shí)參與了抑郁癥的發(fā)病[13]，機(jī)制與神經(jīng)干細(xì)胞的增殖有關(guān)。TREK-1抑制劑布比卡因和姜黃素能顯著增強(qiáng)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞的生存和增殖能力，糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物地塞米松則可顯著提高TREK-1及其蛋白mRNA的表達(dá)水平，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)干細(xì)胞的增殖能力下降，但地塞米松的此效應(yīng)能被氟西汀所逆轉(zhuǎn)[14]。氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是一種具有TREK-1抑制作用的抗抑郁藥物[15]，能顯著抑制TREK-1的表達(dá)，從而改善地塞米松誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力下降現(xiàn)象[14]?？挂钟羲幬锇疚魈仗m也是通過(guò)減少TREK-1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)海馬體齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，使腦卒中后抑郁大鼠體重增加、運(yùn)動(dòng)能力得到改善的[16]。此外，抑制TREK-1的活性可減少腦皮質(zhì)缺氧大鼠的神經(jīng)元凋亡[17]、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖[18]，提示TREK-1和壓力導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素水平增高與神經(jīng)再生減少有關(guān)，而5-羥色胺或抗抑郁藥物水平增高則與神經(jīng)再生增加有關(guān)[19]。

綜合以上研究結(jié)果可以推知，由于糖皮質(zhì)激素既能抑制神經(jīng)干細(xì)胞增殖，又能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，故其在神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脫髓鞘病變性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可能有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍需進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

1.2 生長(zhǎng)激素

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用生長(zhǎng)激素刺激可導(dǎo)致小鼠胚胎神經(jīng)干細(xì)胞增殖，且腦缺血小鼠同側(cè)腦室下區(qū)中生長(zhǎng)激素受體的免疫反應(yīng)活性顯著增高[20]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高學(xué)習(xí)記憶能力，此與其能增加生長(zhǎng)激素的分泌，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖有關(guān)，但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不能促進(jìn)生長(zhǎng)激素受體缺失小鼠神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[21]。這些發(fā)現(xiàn)提示，與生長(zhǎng)激素及其受體有關(guān)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)再生及預(yù)防神經(jīng)退化中起著重要的作用，但具體機(jī)制還不十分清楚。

Devesa等[22]使用生長(zhǎng)激素聯(lián)合康復(fù)治療方法治療了1例9月齡大的尾端退化綜合征（caudal regression syndrome）患兒，治療共持續(xù)5年。治療6個(gè)月后，患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試88項(xiàng)（Gross Motor Function Measure-88 item， GMFM-88）評(píng)估結(jié)果提高至39.48%，感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能明顯改善；治療18個(gè)月后，患兒的感覺(jué)神經(jīng)支配完成，并已可控制括約??；治療3年后，患兒開(kāi)始拄拐行走，但足底屈曲，GMFM-88評(píng)估結(jié)果為78.48%。該研究表明，使用生長(zhǎng)激素促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，進(jìn)而治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病具有較好的臨床應(yīng)用前景。

1.3 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasing hormone， CRH）

CRH是哺乳動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)的主要介質(zhì)，也是成人腦中的關(guān)鍵神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，是海馬體區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化所必需的物質(zhì)。CRH基因缺陷會(huì)損害海馬體區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)環(huán)境刺激的反應(yīng)能力，減少神經(jīng)形成，影響空間記憶能力，而暴露于CRH則可促進(jìn)神經(jīng)形成[23]。不過(guò)，有關(guān)CRH對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化影響的研究很少，需進(jìn)一步研究以明確CRH促進(jìn)神經(jīng)形成的機(jī)制。

2 神經(jīng)遞質(zhì)

2.1 5-羥色胺

以往研究表明，抗抑郁藥物可通過(guò)增加神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖、加速樹(shù)突的生長(zhǎng)、提高新生神經(jīng)元的存活率來(lái)促進(jìn)成人海馬體區(qū)的神經(jīng)形成[24]。最近研究則發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的5-羥色胺是神經(jīng)再生的參與者，對(duì)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)再生至關(guān)重要[25]，能直接促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[26]。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)再生過(guò)程中也是必不可少的[27]。

盡管已知運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可導(dǎo)致腦中的5-羥色胺水平增高[28-29]，但目前還不清楚5-羥色胺是如何促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的。氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)抗抑郁藥物。以往研究表明，非典型蛋白激酶C參與了神經(jīng)形成和氟西汀的抗抑郁作用過(guò)程[30]。近年研究還發(fā)現(xiàn)，氟西汀也可通過(guò)蛋白激酶Mζ介導(dǎo)的信號(hào)通路增加海馬體區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，并經(jīng)作用于1A型5-羥色胺受體而激活絲裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路下游的磷酸化[31]。不過(guò)，氟西汀只能特異性地增加海馬體腹側(cè)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖，對(duì)海馬體背側(cè)的神經(jīng)干細(xì)胞沒(méi)有顯著影響。即使在海馬體腹側(cè)，氟西汀亦僅能特異性地誘導(dǎo)Ⅱ型神經(jīng)干細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞的增殖，而Ⅰ型神經(jīng)干細(xì)胞的有絲分裂活性未發(fā)生改變[32]。

5-羥色胺與其受體相互作用后可增加成人大腦皮質(zhì)中神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖。研究表明，給予1A型5-羥色胺受體激動(dòng)劑可增加成人腦室下區(qū)和海馬體齒狀回中的神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量[33]，而使用藥物降低5-羥色胺水平則可抑制成年動(dòng)物腦中神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖[34]。不同亞型5-羥色胺受體參與的神經(jīng)發(fā)育階段也不同，如神經(jīng)再生、凋亡，以及軸突分支和樹(shù)突的形成等[35]。例如，3A型5-羥色胺受體在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的海馬體區(qū)神經(jīng)形成和抗抑郁治療中起著關(guān)鍵作用，但對(duì)學(xué)習(xí)能力沒(méi)有顯著影響[29]；2A型5-羥色胺受體是腦中表達(dá)最廣泛的5-羥色胺受體之一，其在神經(jīng)元分化及其樹(shù)突成熟過(guò)程中起著重要作用[35]，同時(shí)也是運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療偏癱患者運(yùn)動(dòng)功能障礙有效的潛在機(jī)制之一[36]。因此，似可通過(guò)激活不同亞型的5-羥色胺受體來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為不同類(lèi)型的神經(jīng)細(xì)胞。

2.2 多巴胺

多巴胺系統(tǒng)具有調(diào)控行為表型的生理學(xué)功能，如運(yùn)動(dòng)控制、獎(jiǎng)賞、焦慮和抑郁等。研究表明，多巴胺可增加成人腦中海馬體區(qū)新生神經(jīng)元的數(shù)量，而去除多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)減少海馬體齒狀回顆粒下區(qū)中神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[37]，提示多巴胺具有促進(jìn)成人腦中神經(jīng)干細(xì)胞及祖細(xì)胞增殖和分化的作用[38]，機(jī)制可能與多巴胺D1受體和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活有關(guān)[39]。腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（cerebral dopamine neurotrophic factor， CDNF）是一種可能具有保護(hù)和恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元作用的關(guān)鍵蛋白，給予CDNF可改善帕金森病大鼠的運(yùn)動(dòng)功能，并增加其腦室下區(qū)中表達(dá)雙皮質(zhì)素的神經(jīng)母細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向受損的紋狀體遷移[40]。一項(xiàng)研究將多巴胺功能化于通過(guò)三維打印制成的甲基丙烯酸明膠生物支架上，神經(jīng)干細(xì)胞被用作此支架的主要干細(xì)胞來(lái)源，其最終能分化為多種神經(jīng)細(xì)胞類(lèi)型，包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，由此形成的多巴胺-甲基丙烯酸明膠生物支架具有高孔隙度和互聯(lián)的三維環(huán)境，有利于神經(jīng)干細(xì)胞增殖[41]。

2.3 谷氨酸

神經(jīng)可塑性降低和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙的積聚是導(dǎo)致腦卒中后抑郁的主要病理學(xué)因素。腦卒中后抑郁患者星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1水平的下降會(huì)刺激神經(jīng)干細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，也會(huì)影響谷氨酸代謝并抑制功能性突觸的形成[42]。代謝型谷氨酸受體-2/3表達(dá)于增殖的來(lái)自人前腦的神經(jīng)干細(xì)胞及其分化產(chǎn)生的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上，激活這些受體可刺激神經(jīng)干細(xì)胞增殖，但不會(huì)顯著影響神經(jīng)干細(xì)胞的分化[43]，提示谷氨酸及其受體在神經(jīng)干細(xì)胞調(diào)控中起著重要作用。

2.4 組胺

組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著神經(jīng)遞質(zhì)的作用。體外研究表明，透明質(zhì)酸可通過(guò)激活1型組胺受體而增加神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元的數(shù)量，機(jī)制可能與皮質(zhì)上皮祖細(xì)胞中prospero-1和neurogenin-1基因的表達(dá)水平增高有關(guān)[44]。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步研究組胺對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的影響及其機(jī)制。

3 轉(zhuǎn)錄因子

3.1 Sox2

Sox2對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的生存和腦發(fā)育至關(guān)重要[45]。螺羥吲哚1a（spirooxindole 1a）是一種在研小分子抗腫瘤化合物，其能通過(guò)降低Sox2和提高β-微管蛋白Ⅲ水平來(lái)誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞分化，治療膠質(zhì)瘤可能有效[46]。

3.2 sonic hedgehog（Shh）

在胚胎發(fā)育過(guò)程中，Shh信號(hào)通路的短暫激活對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的產(chǎn)生及其在大腦和脊髓中的分化和成熟至關(guān)重要，且Shh信號(hào)通路的激活可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖[47]。研究表明，使用小分子抑制劑GANT61對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞中Shh信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄因子——膠質(zhì)瘤相關(guān)致癌基因-1進(jìn)行短暫和部分抑制可產(chǎn)生遷移能力更強(qiáng)的OPCs，并使之更早地向產(chǎn)生髓鞘蛋白的少突膠質(zhì)細(xì)胞分化[48]。

4 生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

4.1 生長(zhǎng)因子

神經(jīng)干細(xì)胞的增殖及分化受周?chē)h(huán)境的調(diào)控。當(dāng)從培養(yǎng)基中去除生長(zhǎng)因子后，神經(jīng)干細(xì)胞的增殖便會(huì)停滯并分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[49]。研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1[50]和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[51]在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)的神經(jīng)形成增加過(guò)程中起著重要的作用。各種營(yíng)養(yǎng)和化學(xué)因子能與生長(zhǎng)因子協(xié)同作用，共同促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)元[52]。

4.2 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor， CNTF）是腦室下區(qū)和海馬體區(qū)神經(jīng)形成的主要決定因子[53]。一項(xiàng)研究將一種基于CNTF的生物活性區(qū)域設(shè)計(jì)的11聚多肽（即肽6）注入健康成年小鼠的外周皮下，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠海馬體區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖及其分化為神經(jīng)元的數(shù)量均增加，且記憶也獲改善[54]。

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）具有保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、挽救運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用，可用于退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療。一項(xiàng)研究利用重組腺相關(guān)病毒載體構(gòu)建了整合有GDNF基因的改良神經(jīng)干細(xì)胞，然后將此神經(jīng)干細(xì)胞移植至小鼠海馬體CA1區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此改良神經(jīng)干細(xì)胞可在維持GDNF表達(dá)的同時(shí)向海馬體齒狀回區(qū)遷移并分化為神經(jīng)元細(xì)胞[55]，提示人神經(jīng)祖細(xì)胞移植有治療腦損傷和退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力。

中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor， MANF）在神經(jīng)系細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)。MANF缺失的神經(jīng)干細(xì)胞雖可增殖，但在神經(jīng)元分化過(guò)程中軸突的擴(kuò)展方面存在缺陷，而體內(nèi)去除MANF后也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元遷移減慢及其軸突生長(zhǎng)受損[56]，表明MANF是哺乳動(dòng)物大腦皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)元遷移及其軸突生長(zhǎng)的一種重要調(diào)節(jié)因子。

5 其他

β-雌激素受體調(diào)節(jié)因子參與了細(xì)胞黏附、軸突引導(dǎo)、notch和γ-氨基丁酸受體的信號(hào)傳導(dǎo)，以及神經(jīng)元前體細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程。研究表明，β-雌激素受體是胚胎干細(xì)胞分化為中腦神經(jīng)元的一種重要介質(zhì)，能防止新生的少突膠質(zhì)細(xì)胞的早熟[57]。芳烴受體是一種可由環(huán)境激動(dòng)劑和飲食色氨酸代謝物激活的配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子，也會(huì)參與免疫反應(yīng)和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。

6 結(jié)語(yǔ)

影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化的因素很多。遺憾的是，目前還不能確定有效、精準(zhǔn)地誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞增殖并分化為腦中特定類(lèi)型的神經(jīng)細(xì)胞所必需的精確的分子信號(hào)組合，也不清楚內(nèi)源性和外源性神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程是否相同。未來(lái)需進(jìn)行更深入的研究，以明確影響神經(jīng)干細(xì)胞增殖及分化的關(guān)鍵機(jī)制，為神經(jīng)干細(xì)胞移植更好地應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)。

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