馬青云

摘要：牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性疾病，其不僅可導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落，影響口腔健康，還能引發(fā)多種疾病，給患者全身帶來(lái)不良影響。阿爾茨海默氏病是老年人常見病，體現(xiàn)在神經(jīng)功能的退行性變化，如認(rèn)知功能障礙、記憶受損等。相較于牙周炎始動(dòng)因子——菌斑，阿爾茨海默氏病的病因非常復(fù)雜，目前仍未完全明確，但有研究指出阿爾茨海默氏病的發(fā)生和慢性牙周炎有一定的聯(lián)系。本文試分析闡述阿爾茨海默氏病和慢性牙周炎之間的相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：慢性牙周炎;阿爾茨海默氏病;相關(guān)性;研究進(jìn)展

阿爾茨海默氏病是一種具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)病變，2018年世界衛(wèi)生組織頒布了阿爾茨海默氏病的年度報(bào)告，指出全球范圍內(nèi)每3 s便會(huì)新生一名阿爾茨海默氏病患者，目前各國(guó)既有的阿爾茨海默氏病患者已經(jīng)高達(dá)數(shù)千萬(wàn)人[1]。近年來(lái)，阿爾茨海默氏病的發(fā)生被指出與慢性牙周病有關(guān)，阿爾茨海默氏病患者大多口腔健康狀況一般，患有慢性牙周炎，且慢性牙周炎可能經(jīng)由多種方式參與了阿爾茨海默氏病的發(fā)生、發(fā)展[2]。目前，臨床研究大多關(guān)于老年癡呆和慢性牙周炎之間的關(guān)系，而老年癡呆包括路易體癡呆、帕金森癥、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病等多種類型，單純關(guān)于阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間關(guān)系的研究則較少[3]。本文綜合既往的研究，嘗試探討單純阿爾茨海默氏病和慢性牙周病之間的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病最初是由德國(guó)精神科醫(yī)生阿爾茨海默提出的，阿爾茨海默認(rèn)為這種可以導(dǎo)致進(jìn)行性記憶損害、引發(fā)全面認(rèn)知功能減退的臨床病理綜合征可使患者處于癡呆狀態(tài)。美國(guó)阿爾茨海默氏病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)在20世紀(jì)80年代制定了首個(gè)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并得到了國(guó)際公認(rèn)[4]。在2010年，阿爾茨海默氏病的概念得到擴(kuò)充，不再僅僅是原本單純的大腦病理改變和嚴(yán)重癡呆，還將主觀認(rèn)知減退、輕度認(rèn)知損害、僅有病理改變卻無(wú)明顯癥狀等也納入到概念中來(lái)，這一擴(kuò)展性行為使得阿爾茨海默氏病的早期防治時(shí)間提前了5～10年[5]。2011年，阿爾茨海默氏病協(xié)會(huì)對(duì)阿爾茨海默氏病診療指南進(jìn)行了修訂，將阿爾茨海默氏病分為臨床前期、臨床期2個(gè)分期和Aβ沉積、神經(jīng)元變性、主觀認(rèn)知減退、輕度認(rèn)知損害、癡呆5個(gè)階段。其中，在Aβ沉積階段，患者僅發(fā)生Aβ沉積，神經(jīng)元尚沒有變性;在神經(jīng)元變性階段，患者發(fā)生Aβ沉積，其神經(jīng)纖維形成纏結(jié)，神經(jīng)元也發(fā)生變性，但沒有出現(xiàn)主觀癥狀;在主觀認(rèn)知減退階段，患者不僅發(fā)生Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元變性，也出現(xiàn)了主觀認(rèn)知減退，當(dāng)此時(shí)患者尚未發(fā)生客觀認(rèn)知損害;在客觀認(rèn)知損害階段，患者發(fā)生了Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元變性、主觀認(rèn)知減退、客觀認(rèn)知損害，但社會(huì)功能及日常生活能力仍然可以保持正常，且總體認(rèn)知功能也是正常的;在癡呆階段，患者發(fā)生了生物學(xué)改變，認(rèn)知損害嚴(yán)重，無(wú)論是社會(huì)功能還是日常生活能力都嚴(yán)重降低，總體認(rèn)知功能也全面受損[6]。

2 慢性牙周炎

諸如牙骨質(zhì)、牙槽骨、牙周膜、牙齦等均屬于牙周支持組織，若是因?yàn)楦腥拘砸蛩厥寡乐苤С纸M織遭到破壞，便可稱之為慢性牙周炎。慢性牙周炎屬于慢性非特異性疾病，其始動(dòng)因子是牙菌斑，而牙菌斑的形成主要是細(xì)菌及細(xì)菌釋放的毒性產(chǎn)物，在形成牙菌斑的過(guò)程中，致病菌會(huì)在局部引發(fā)炎癥，同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體的炎性介質(zhì)平衡造成破壞。換言之，慢性牙周炎不僅會(huì)引發(fā)局部疾病，還有可能引發(fā)全身性疾病，而阿爾茨海默氏病正是由慢性牙周炎引發(fā)的多種疾病之一。

通過(guò)Cox回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，慢性牙周病患者發(fā)生阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)要高于健康人群，且慢性牙周病可加重阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知障礙程度[7]。實(shí)際上，阿爾茨海默氏病也與慢性牙周炎存在一定的聯(lián)系，即阿爾茨海默氏病可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，令其日常生活能力逐漸喪失，患者無(wú)法進(jìn)行正常的口腔清理操作和慢性牙周病治療，口腔健康狀況不佳，促進(jìn)牙菌斑的進(jìn)一步形成，最終形成惡性循環(huán)。

3 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系

3.1 致病菌入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)

導(dǎo)致慢性牙周病發(fā)生的原因是牙菌斑，牙菌斑的形成源于致病菌釋放的毒性物質(zhì)，慢性牙周病患者的牙周組織遭到破壞，致病菌及其產(chǎn)物便有可能經(jīng)由牙周組織中的血管和神經(jīng)進(jìn)入到腦組織中，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥。在致病菌及其產(chǎn)物的刺激下，患者機(jī)體免疫機(jī)制會(huì)被激活，引發(fā)免疫反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子。細(xì)胞因子會(huì)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的交互作用，使炎性因子和膠質(zhì)細(xì)胞互相激活，導(dǎo)致Aβ沉積，使神經(jīng)元變性。由于慢性牙周病的炎癥反應(yīng)是持續(xù)的，故炎性因子的產(chǎn)生也是持續(xù)的，機(jī)體不斷產(chǎn)生大量的B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，以上免疫反應(yīng)將會(huì)不斷產(chǎn)生，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的相互作用也會(huì)持續(xù)進(jìn)行，Aβ沉積不斷發(fā)生，最終形成惡性循環(huán)，令患者病情不斷加重[8]。

導(dǎo)致慢性牙周病的致病菌有許多，其中的伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體等對(duì)人體組織有著較高的侵襲性，這些致病菌可以規(guī)避細(xì)胞外部防御系統(tǒng)，在機(jī)體組織中大量繁殖。隨著這些致病菌不斷的繁殖，患者機(jī)體將處于持續(xù)性的炎癥感染狀態(tài)，神經(jīng)元損傷便會(huì)不斷進(jìn)行，最終引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

此外，單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒也參與了阿爾茨海默氏病的發(fā)病，其與患者認(rèn)知功能的降低有著密切聯(lián)系。單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒均屬于嗜神經(jīng)病毒，二者可以侵襲中樞神經(jīng)組織，使大腦丟失神經(jīng)元[9]。目前，臨床已經(jīng)從阿爾茨海默氏病患者感染組織中提取出單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒，且阿爾茨海默氏病患者的單純皰疹病毒載量較高，也可以證明單純皰疹病毒和阿爾茨海默氏病之間的聯(lián)系。

3.2 慢性牙周炎患者致炎性介質(zhì)跨膜遷移血腦屏障時(shí)引發(fā)神經(jīng)元損傷

慢性牙周炎患者血液中的炎性因子會(huì)因慢性炎癥刺激而不斷升高，炎性細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子屬于小分子蛋白，可以在納米程度上發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、維持細(xì)胞存活、促進(jìn)細(xì)胞分化的作用，起到炎癥作用。若是慢性牙周病患者未經(jīng)治療，所產(chǎn)生的細(xì)胞因子濃度較低，也有可能穿過(guò)血腦屏障，給小膠質(zhì)細(xì)胞帶來(lái)影響。

C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6等促炎性介質(zhì)可以作為阿爾茨海默氏癥和慢性牙周病之間的橋梁，原因是以上促炎性介質(zhì)能夠穿透血腦屏障，激活腦組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致Aβ磷酸化，使神經(jīng)元受損，導(dǎo)致認(rèn)知功能降低。在這些促炎性介質(zhì)中，由單核細(xì)胞釋放出來(lái)的白介素-1、腫瘤壞死因子-α被證實(shí)可以增加阿爾茨海默氏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);阿爾茨海默氏癥患者的尸體解剖結(jié)果顯示，其老年斑塊中的神經(jīng)元蛋白和細(xì)胞外淀粉樣沉積中均可發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白。因此，可以得出結(jié)論，慢性牙周病致病菌可導(dǎo)致慢性炎癥，炎癥介質(zhì)可引發(fā)神經(jīng)病理學(xué)變化，導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展[10]。

3.3 牙周炎可提高阿爾茨海默氏相關(guān)神經(jīng)絲蛋白的陽(yáng)性率及平均值

通過(guò)對(duì)115名、年齡50～70歲的中老年療養(yǎng)人群開展牙周檢查及尿液中阿爾茨海默氏相關(guān)神經(jīng)絲蛋白（AD7C-NTP） 檢測(cè)（AD7C-NTP參考值為0～1.5，AD7C-NTP >1.5為陽(yáng)性） ，可以發(fā)現(xiàn)59例口腔檢查未見異常者（對(duì)照組） AD7C-NTP（陽(yáng)性） 者4例，陽(yáng)性率為6.8 %，AD7C-NTP平均值0.74;而56例伴有牙周炎者AD7C-NTP（陽(yáng)性） 者6例，陽(yáng)性率為10.7 %，AD7C-NTP平均值0.97。

通過(guò)對(duì)比兩組的陽(yáng)性率和平均值可以發(fā)現(xiàn)，伴有牙周炎的患者均高于口腔檢查未見異常者?？梢娧乐苎椎拇嬖诳商岣逜D7C-NTP陽(yáng)性率，進(jìn)而推動(dòng)老年性癡呆癥的病情。

4 慢性牙周炎和阿爾茨海默氏病治療之間的關(guān)系

4.1 慢性牙周病的治療

革蘭氏陰性厭氧菌是組成牙菌斑生物膜最重要的部分，這些致病菌可以刺激細(xì)胞壁，引發(fā)免疫反應(yīng)與神經(jīng)炎癥，若能破壞牙菌斑生物膜的形成，便可以對(duì)致病菌引起的免疫反應(yīng)與神經(jīng)炎癥實(shí)現(xiàn)有效控制，從而預(yù)防阿爾茨海默氏病，控制阿爾茨海默氏病的發(fā)展。治療慢性牙周病的方向主要有2個(gè)，其一是家庭護(hù)理，其二是定期進(jìn)行牙周的基礎(chǔ)治療。此外，臨床可以將使用含氟牙膏、使用氯己定漱口水來(lái)作為機(jī)械治療的輔助手段，以此來(lái)遏制慢性牙周炎的繼續(xù)發(fā)展。通過(guò)以上措施，可以降低外周血中白介素-1、白介素-6等炎性因子水平，從而對(duì)阿爾茨海默氏病的病情控制產(chǎn)生積極影響[11]。

4.2 采取全身性或局部的抗炎治療

通過(guò)全身性或局部的抗炎治療，可以減少淀粉樣蛋白斑塊的載量，降低白介素-1等炎性介質(zhì)的水平，遏制淀粉樣蛋白斑塊的沉積，減輕神經(jīng)炎癥。當(dāng)然，這種措施在阿爾茨海默氏病早期可以取得更加顯著的效果。通過(guò)全身性或局部的抗炎治療，可以提高黏膜的防御能力，避免致病菌穿過(guò)血腦屏障，侵襲腦組織[12]?，F(xiàn)階段，用于全身或局部治療慢性牙周病的藥物有：（1） 咪唑衍生物，主要包括甲硝唑和替硝唑;（2）四環(huán)素族藥物，主要包括米諾環(huán)素;（3） 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要包括螺旋霉素;（4） 非甾體抗炎藥，主要包括布洛芬、阿司匹林。

5 結(jié)束語(yǔ)

雖然慢性牙周病是否可以導(dǎo)致阿爾茨海默氏病目前仍無(wú)法完全明確，但許多研究都可以證實(shí)慢性牙周病可導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。針對(duì)目前仍無(wú)特效藥物可以治愈阿爾茨海默氏病的情況，人們可以嘗試通過(guò)治療慢性牙周病來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)阿爾茨海默氏病的間接預(yù)防和病情控制。本文分析了慢性牙周病和阿爾茨海默氏病發(fā)病和治療之間的相關(guān)性，旨在指明通過(guò)治療慢性牙周病來(lái)防治阿爾茨海默氏病的方向，為阿爾茨海默氏病提供新的方向。

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