覃瑤 蔡青山 鮑志堅(jiān)

隨著輔助生育技術(shù)的逐漸完善和廣泛開(kāi)展，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技術(shù)使越來(lái)越多的不孕患者成功受孕，但近年來(lái)報(bào)道接受IVF-ET的患者中結(jié)核病的發(fā)病率亦不斷增多[1]，不僅造成母嬰結(jié)局不良，也給患者身心健康帶來(lái)了極大的損害。目前，IVF-ET妊娠后并發(fā)結(jié)核病缺少大樣本的研究報(bào)道，本研究對(duì)21例經(jīng)IVF-ET后確診為結(jié)核病的患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)IVF-ET后妊娠患者并發(fā)結(jié)核病的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為提高妊娠期間并發(fā)結(jié)核病的臨床診治水平提供參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2013年1月至2020年12月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院結(jié)核科收治并確診的行IVF-ET助孕后并發(fā)結(jié)核病的21例患者的臨床資料。

二、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：行IVF-ET術(shù)后并發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病的初治及復(fù)治患者，結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[2]，結(jié)核病分類標(biāo)準(zhǔn)參考《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[3]。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：疑似肺結(jié)核患者；結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者；臨床資料信息不完整的患者。

三、相關(guān)定義

妊娠分期：從末次月經(jīng)第一天開(kāi)始計(jì)算，平均280 d(40 周)為妊娠期。第13周末之前為早期妊娠，第14周初～27周末為中期妊娠，第28周初～40周末為晚期妊娠[4]。

四、研究方法

收集21例IVF-ET妊娠后并發(fā)結(jié)核病患者的臨床資料，包括一般資料(年齡、體質(zhì)量、不孕時(shí)間、妊娠情況、基礎(chǔ)疾病、既往史)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料[血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、糖類抗原125(CA125)、CD4/CD8、結(jié)核分枝桿菌檢查]、影像學(xué)(肺部CT、頭顱CT、頭顱MRI)結(jié)果、治療方案及轉(zhuǎn)歸、母嬰結(jié)局等。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床情況

(一)一般資料

21例患者年齡23～42歲，平均(29.57±4.20)歲。不孕年限1～16年，M(Q1，Q3)為4(3，5)年。早期妊娠患者8例(38.1%)，中期妊娠患者13例(61.9%)。5例(23.8%)為雙胎妊娠，其余16例(76.2%)為單胎妊娠。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為17.6～27.3。6例患者曾行子宮輸卵管造影提示輸卵管阻塞，1例提示輸卵管狹窄。1例因輸卵管不通行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，1例因輸卵管積液行輸卵管阻斷術(shù)。1例患者有肺結(jié)核密切接觸史(外公及姨媽均有肺結(jié)核病史)；1例患者既往有肺結(jié)核病史，其余20例患者無(wú)肺結(jié)核病史。1例接受7次IVF-ET，1例接受3次，2例接受2次，1例接受4次，1例接受3次。21例患者術(shù)前常規(guī)行胸部X線攝影(簡(jiǎn)稱“胸片”)檢查未見(jiàn)明顯異常。

20例患者為初治結(jié)核病患者，1例為復(fù)治結(jié)核病患者；18例(85.7%)診斷為血行播散性肺結(jié)核，1例(4.8%)診斷為亞急性血行播散性肺結(jié)核，1例(4.8%)診斷為結(jié)核性腦膜炎，1例(4.7%)診斷為結(jié)核性胸膜炎；2例(9.5%)并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，1例(4.8%)并發(fā)結(jié)核性腹膜炎。均自述既往無(wú)其他慢性病病史，HIV抗體均為陰性。21例患者住院7～120 d，M(Q1，Q3)為22(18，28) d。見(jiàn)表1。

表1 21例IVF-ET妊娠后并發(fā)結(jié)核病患者的臨床資料

(二)臨床表現(xiàn)

21例患者臨床表現(xiàn)不同，以發(fā)熱、咳嗽、陰道出血最為常見(jiàn)。20例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在38～40 ℃之間，其中6例(30.0%)為低熱，9例(45.0%)為高熱，5例(25.0%)由低熱轉(zhuǎn)為高熱，發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7～40 d，午后發(fā)熱者有3例(15.0%)，其余患者為不規(guī)則發(fā)熱。呼吸道癥狀以咳嗽咳痰、活動(dòng)后呼吸急促為主。結(jié)核性腦膜炎患者以頭痛為主要表現(xiàn)。7例患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕1～6 kg。見(jiàn)表2。

表2 各臨床表現(xiàn)在21例IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病患者中的分布情況

(三)就診情況

所有患者均存在一定時(shí)間的就診延遲，且初診誤診率達(dá)100%。有16例患者在出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀后首診于婦幼保健醫(yī)院及綜合醫(yī)院，外院予抗生素(包括頭孢呋辛、美羅培南、阿奇霉素、亞胺培南、利奈唑胺、莫西沙星)抗感染治療1周至15 d，以及奧司他韋抗病毒等治療，效果不佳，均僅行血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等檢查，未行結(jié)核病相關(guān)檢查。從患者出現(xiàn)癥狀到轉(zhuǎn)診至我院就診的時(shí)間為7～90 d，M(Q1，Q3)為21(15，30) d。

(四)實(shí)驗(yàn)室檢查情況

1. 結(jié)核分枝桿菌相關(guān)檢查：1例患者痰涂片抗酸染色、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果均為陽(yáng)性；12例為涂片陰性培養(yǎng)陽(yáng)性；18例患者行結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)檢查均為陽(yáng)性；12例患者結(jié)核抗體陽(yáng)性；3例患者痰結(jié)核分枝桿菌RNA檢測(cè)(TB-RNA)陽(yáng)性；1例患者痰結(jié)核分枝桿菌DNA檢測(cè)(TB-DNA)陽(yáng)性；2例患者痰GeneXpert MTB/RIF陽(yáng)性；2例結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液GeneXpert MTB/RIF陽(yáng)性。見(jiàn)表3。

表3 各結(jié)核病相關(guān)檢查在21例IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病患者中的陽(yáng)性情況

2. 血液相關(guān)檢查：19例(90.5%)患者的白細(xì)胞水平正常，1例(4.8%)升高，1例(4.8%)降低；20例(95.2%)患者血常規(guī)檢查均提示有不同程度貧血。18例(85.7%)患者出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率升高；19例(90.5%)患者出現(xiàn)不同程度的超敏C反應(yīng)蛋白升高；17例患者檢測(cè)CA125，有16例(94.1%)出現(xiàn)不同程度的升高；21例(100.0%)出現(xiàn)低蛋白血癥；21例(100.0%)CD4/CD8均正常。

(五)影像學(xué)檢查

1. 肺部CT檢查：20例患者行肺部CT檢查，18例患者表現(xiàn)為兩肺廣泛彌漫均勻分布粟粒樣密度增高結(jié)節(jié)影，1例兩上肺見(jiàn)少許結(jié)節(jié)斑片狀高密度影，1例并發(fā)雙側(cè)少量胸腔積液，1例兩肺上葉纖維化伴支氣管擴(kuò)張，右肺中葉、兩肺下葉纖維灶，提示陳舊性肺結(jié)核。

2. 頭顱CT及MRI檢查：3例行頭顱增強(qiáng)CT，2例正常，1例提示右側(cè)小腦幕局部強(qiáng)化較明顯。6例患者行頭顱MRI，4例正常，1例提示左側(cè)延髓及幕上腦內(nèi)多發(fā)散在感染性病變，1例提示左側(cè)顳葉島葉丘腦及腦橋多發(fā)片狀新近腦梗塞。

二、治療情況

(一)治療及轉(zhuǎn)歸

21例患者在明確診斷后以肺結(jié)核方案(H-R-Z-E；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)為基礎(chǔ)，部分患者根據(jù)病情給予左氧氟沙星、強(qiáng)的松等治療，并酌情調(diào)整治療方案，同時(shí)給予吸氧、退熱、輸血、補(bǔ)充白蛋白、降顱內(nèi)壓、鞘內(nèi)注射等對(duì)癥治療。根據(jù)患者陰道出血量、結(jié)核感染嚴(yán)重程度、繼續(xù)妊娠風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合患者及家屬的意愿，在抗結(jié)核藥物治療2～4周病情相對(duì)穩(wěn)定后，給予藥物流產(chǎn)、藥物引產(chǎn)或繼續(xù)妊娠。出院后繼續(xù)行抗結(jié)核藥物治療并門診隨診，總療程6～18個(gè)月。治療過(guò)程中2例患者因肝功能異常給予H-Rft-E-Z(Rft：利福噴丁)方案治療；2例因肝功能損傷給予H-Rft-E-Lfx(Lfx：左氧氟沙星)個(gè)體化抗結(jié)核治療；1例因出現(xiàn)視神經(jīng)炎，停用乙胺丁醇，給予H-R-Z-S(S：鏈霉素)抗結(jié)核治療；1例因重癥結(jié)核病給予H-R-E-S-Lfx治療；1例因患者及家屬?gòu)?qiáng)烈要求繼續(xù)妊娠，故給予H-Z方案行抗結(jié)核治療；1例抗結(jié)核治療14個(gè)月后因右側(cè)包裹性膿胸未吸收行右下肺結(jié)核球切除+膈肌修補(bǔ)術(shù)；1例因結(jié)核性腦膜炎給予H-R-Z-E-Am-Lzd+地塞米松(Am：阿米卡星；Lzd：利奈唑胺)方案治療。在治療過(guò)程中有4例因出現(xiàn)呼吸衰竭轉(zhuǎn)入ICU，1例因電解質(zhì)紊亂轉(zhuǎn)入ICU，1例因意識(shí)不清轉(zhuǎn)入ICU；經(jīng)氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣及積極治療后好轉(zhuǎn)。

截止到2021年5月19日，21例患者中18例抗結(jié)核治療后痊愈，1例保胎后失訪，1例處于抗結(jié)核治療中，1例處于昏迷狀態(tài)，轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。

(二)母嬰結(jié)局

4例患者出現(xiàn)先兆流產(chǎn)，3例出現(xiàn)難免流產(chǎn)，2例出現(xiàn)不完全流產(chǎn)，3例患者行藥物流產(chǎn)，3例行藥物流產(chǎn)及無(wú)痛清宮術(shù)，5例因考慮到抗結(jié)核治療對(duì)胎兒的影響主動(dòng)要求終止妊娠，行人工流產(chǎn)術(shù)及引產(chǎn)清宮術(shù)。20例患者均未成功分娩。1例要求保胎，隨后失訪。

討 論

一、IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病患者的臨床特點(diǎn)

本研究21例IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病患者臨床資料有以下臨床特點(diǎn)：(1)患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽、陰道出血為主，嚴(yán)重者可出現(xiàn)意識(shí)障礙；(2)患者多因妊娠、考慮胎兒原因就診延遲；(3)T-SPOT.TB及分子生物學(xué)診斷陽(yáng)性率較高，有助于輔助診斷及明確診斷；(4)患者多并發(fā)貧血、低蛋白血癥、營(yíng)養(yǎng)不良；(5)病灶廣泛，病情嚴(yán)重，肺部影像多累及全肺，易血行播散；(6)可伴隨呼吸衰竭、意識(shí)障礙、電解質(zhì)紊亂等危急表現(xiàn)；(7)胎兒結(jié)局不良，多出現(xiàn)流產(chǎn)；(8)早期及時(shí)規(guī)范合理的抗結(jié)核治療有助于改善預(yù)后。

二、IVF-ET術(shù)后妊娠發(fā)生結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制

首先，妊娠期雌、孕激素的增加可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，為結(jié)核分枝桿菌感染或重新激活提供了機(jī)會(huì)[5-7]。IVF-ET妊娠的各個(gè)環(huán)節(jié)與自然妊娠不同，超排卵和胚胎移植后需要常規(guī)注射黃體酮用于支持黃體功能，促排卵的過(guò)程會(huì)使用糖皮質(zhì)激素改善子宮內(nèi)膜容受性，抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能，并使孕婦的免疫力下降，IVF-ET促排卵后體內(nèi)的雌激素、孕激素水平比生理水平高數(shù)倍，體內(nèi)雌二醇較高[8]，雌激素有利于結(jié)核分枝桿菌繁殖，孕激素水平升高及膈肌抬高使肺呈充血狀態(tài)，有利于結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)[9]。體內(nèi)高水平的雌激素和孕激素可能是使結(jié)核病發(fā)展的因素之一[10]。其次，胎兒及胎盤產(chǎn)生的絨毛膜促性腺激素和胎盤泌乳素等對(duì)淋巴細(xì)胞免疫功能具有抑制作用，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺滅作用減弱[11]。再次，妊娠期間甲狀腺功能亢進(jìn)，機(jī)體代謝率增加，能量消耗增加；血液中甘油三酯及膽固醇增加；神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌功能及代謝紊亂易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低[9, 12]。另外，不孕不育患者在各個(gè)方面都面臨壓力，患者及其家人的期望過(guò)高，一旦懷孕失敗，他們將處于心理崩潰的邊緣。這種精神和心理壓力不僅影響輔助妊娠方面的成功，而且還降低了機(jī)體的抵抗力。以上各個(gè)因素均使妊娠婦女易感染結(jié)核分枝桿菌或使體內(nèi)結(jié)核復(fù)燃。

三、IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病的診斷情況

1. 多發(fā)生血行播散性肺結(jié)核：IVF-ET術(shù)后妊娠發(fā)生血行播散性肺結(jié)核在1988年由Addis等[13]首次報(bào)道，隨后國(guó)內(nèi)也有陸續(xù)報(bào)道[10-11, 14-16]。本研究有18例患者診斷為血行播散性肺結(jié)核，1例診斷為亞急性血行播散性肺結(jié)核，2例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。原因可能是妊娠期腎上腺皮質(zhì)激素分泌顯著增多，并進(jìn)行性升高，血容量上升，各臟器血液灌注增加，毛細(xì)血管通透性增加，從而使機(jī)體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌易通過(guò)血液及淋巴系統(tǒng)大量進(jìn)入肺動(dòng)脈系統(tǒng)，擴(kuò)散至血液循環(huán)系統(tǒng)引起血行播散[16-17]。

2. 診斷困難及多發(fā)生就診延遲：婦女在懷孕期間發(fā)生的生理和免疫學(xué)變化使患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加，也使診斷更加困難[18]。首先，結(jié)核病的臨床表現(xiàn)與妊娠癥狀有明顯重疊，結(jié)核病引起的體質(zhì)量減輕可能被妊娠相關(guān)的水腫或腹圍增加所掩蓋，頭痛、惡心嘔吐、乏力或呼吸困難可能被誤解為孕期生理現(xiàn)象。其次，孕婦特別擔(dān)心某些檢查和治療可能對(duì)自己以及對(duì)未出生嬰兒造成不良影響，在出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀后常自行服藥而未及時(shí)就診，直到病情加重才入院治療，造成重癥結(jié)核病或并發(fā)多器官結(jié)核病，這可能會(huì)導(dǎo)致疾病的診斷和治療延遲。在這項(xiàng)研究中，有66.7%(14/21)的女性未出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，90.5%(19/21)未出現(xiàn)盜汗癥狀，還有1例女性因拒絕行肺部CT檢查，導(dǎo)致診斷延遲。再次，大多數(shù)患者會(huì)根據(jù)臨床癥狀和體征先到綜合醫(yī)院或婦產(chǎn)科醫(yī)院就診，而大部分綜合醫(yī)院的臨床醫(yī)生由于臨床思維所限或?qū)Y(jié)核病的重視不夠，僅給予血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等檢查，首先考慮肺部感染，經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素抗感染治療一段時(shí)間，從而延誤了結(jié)核病的早期診斷。在這項(xiàng)研究中，有16例患者先后就診了1～4家綜合醫(yī)院，進(jìn)行了抗感染治療7～18 d后才進(jìn)行肺部CT檢查，未進(jìn)行結(jié)核病相關(guān)檢查，使病情均有不同程度的延誤。妊娠結(jié)核病的管理是多學(xué)科的，其團(tuán)隊(duì)由產(chǎn)科醫(yī)生、傳染病專科醫(yī)生、新生兒醫(yī)學(xué)專家和公共衛(wèi)生部門組成，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要。無(wú)論是婦產(chǎn)科還是呼吸科醫(yī)師都應(yīng)高度重視孕婦發(fā)熱癥狀，不能只關(guān)注本科疾病，一旦出現(xiàn)陰道出血，使用抗生素治療后發(fā)熱、咳嗽不能緩解，應(yīng)警惕結(jié)核感染，積極開(kāi)展跨科協(xié)作診治，進(jìn)行結(jié)核病相關(guān)檢查，以免延誤診治，造成嚴(yán)重后果。

3. 實(shí)驗(yàn)室診斷：一些研究報(bào)告表明，活動(dòng)性肺結(jié)核患者的CA125水平遠(yuǎn)高于其他肺部疾病和健康對(duì)照者，與結(jié)核病呈正相關(guān)，并與結(jié)核病的活動(dòng)和嚴(yán)重程度有關(guān)[19-21]。Sun等[22]研究顯示，血γ干擾素釋放試驗(yàn)與CA125聯(lián)合應(yīng)用于活動(dòng)性肺結(jié)核診斷的特異度為91.5%，準(zhǔn)確度為90.6%。在這項(xiàng)研究中，有94.1%(16/17)的患者CA125升高，是正常值的1.2～9.8倍，100.0%(18/18)的患者T-SPOT.TB為陽(yáng)性，表明CA125聯(lián)合T-SPOT.TB檢查在妊娠活動(dòng)性結(jié)核病中可能具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但還需要更多樣本的支持。本研究顯示，T-SPOT.TB、GeneXpert MTB/RIF陽(yáng)性率較高，痰涂片的陽(yáng)性率最低，對(duì)于無(wú)痰的孕婦，T-SPOT.TB有一定的輔助診斷價(jià)值。另外，對(duì)于孕婦的診斷，沒(méi)有電離輻射的肺部MRI可能是可以替代的方法[23]。

四、IVF-ET后妊娠并發(fā)結(jié)核病的預(yù)后情況

癥狀不典型、不愿進(jìn)行檢查及治療，以及臨床醫(yī)生缺乏結(jié)核警惕性可能與診斷和治療延遲有關(guān)，反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致母親和新生兒的預(yù)后不良。Sobhy等[24]研究報(bào)道，懷孕期間出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病與母嬰結(jié)局不良相關(guān)，患活動(dòng)性結(jié)核病的孕婦，特別是未經(jīng)治療的孕婦，發(fā)生以下不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括孕婦出現(xiàn)貧血、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)；嬰兒出現(xiàn)低出生體質(zhì)量、出生窒息和圍產(chǎn)期死亡。而妊娠亦是導(dǎo)致女性患重癥結(jié)核病的誘因，處理不當(dāng)可能導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)嚴(yán)重不良后果[12]。與正常人相比，妊娠婦女患結(jié)核病的早產(chǎn)及宮內(nèi)生長(zhǎng)受限風(fēng)險(xiǎn)為其4倍，圍產(chǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)為其7倍[18, 25]。本研究中有21例患者出現(xiàn)貧血，有7例出現(xiàn)先兆流產(chǎn)或難免流產(chǎn)，有20例未成功生產(chǎn)，無(wú)死亡患者，可能與有效的抗結(jié)核治療有關(guān)，但仍有1例一直處于昏迷狀態(tài)，提醒臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)妊娠結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，早診治，改善預(yù)后。

本研究存在一定的局限性。首先，21例患者在行IVF-ET術(shù)前，對(duì)否認(rèn)結(jié)核病病史患者僅行常規(guī)胸部X線檢查，術(shù)前不孕不育檢查中僅8例行子宮輸卵管造影檢查，均未進(jìn)一步排查是否存在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染及活動(dòng)性結(jié)核病。其次，因本研究為回顧性研究，患者術(shù)前的PPD、T-SPOT.TB、胸片等資料缺失，未行術(shù)前術(shù)后分析比較，需要在以后的研究工作中進(jìn)一步完善。另外，本研究患者例數(shù)較少，研究結(jié)論可能存在一定偏倚。

綜上所述，筆者認(rèn)為：(1)對(duì)不孕婦女行IVF-ET前，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)既往病史，進(jìn)行全面檢查，積極尋找不孕原因，加強(qiáng)IVF-ET術(shù)前結(jié)核篩查。(2)對(duì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的不明原因發(fā)熱、咳嗽咳痰、早期陰道出血及短期普通抗生素治療無(wú)效的孕婦，應(yīng)高度警惕本病，盡早行結(jié)核病相關(guān)檢查，盡快明確診斷。(3)行T-SPOT.TB、CA125、GeneXpert MTB/RIF等檢查對(duì)尋找結(jié)核感染的依據(jù)有一定的幫助。(4)如果患者連續(xù)2次IVF-ET無(wú)法成功受孕，建議不要再次進(jìn)行此類手術(shù)。(5)需重視加強(qiáng)孕婦的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及支持治療，提高抗結(jié)核的免疫力。(6)臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，以改善患者預(yù)后及結(jié)局。