王曉霞，徐小娜

（咸陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽(yáng)712000）

腈類(lèi)化合物是指分子結(jié)構(gòu)中含有氰基的化合物，由于氰基是一種化學(xué)性質(zhì)較活潑的基團(tuán)，所以腈類(lèi)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥的合成方面具有非常重要的用途[1,2]。環(huán)丁烷甲腈是一種結(jié)構(gòu)特殊的腈類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)可以看作是環(huán)丁烷分子中含有氰基取代基團(tuán)。作為一類(lèi)具有廣泛生物活性的分子片段，環(huán)丁烷甲腈及其衍生物存在于很多活性藥物分子結(jié)構(gòu)中，如二?；视王；D(zhuǎn)移酶-1（DGAT-1）抑制劑[3]、1-磷酸鞘氨醇抑制劑[4]、變構(gòu)AKT抑制劑[5]、載脂蛋白E4（apoE4）穩(wěn)定劑[6]、香草酸-3受體（TRPV3）拮抗劑等[7]。因而，近年來(lái)，關(guān)于環(huán)丁烷甲腈衍生物的合成研究得到了人們的廣泛關(guān)注[8-10]。

1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈是一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)丁烷甲腈化合物，同時(shí)也是合成組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a抑制劑A-366的重要中間體[11]。因此，探索該結(jié)構(gòu)的合成工藝具有一定的意義和價(jià)值。本研究以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料，在KOH堿性條件下，發(fā)生兩次親核取代反應(yīng)過(guò)程，合成得到標(biāo)題化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并篩選確定適宜的反應(yīng)條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

AV300型核磁共振儀（CD3OD為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo) 德國(guó)Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源 美國(guó)Waters公司）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；SHB-Ш循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司）。

2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈、1,3-二溴丙烷、四丁基溴化銨（TBAB），泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300~400目 青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈（1）的合成路線 以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料、甲苯和水為反應(yīng)溶劑、四丁基溴化銨（TBAB）為相轉(zhuǎn)移催化劑，在KOH堿性條件下，發(fā)生兩次親核取代反應(yīng)，合成得到標(biāo)題化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈（圖1）。

圖1 1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈的合成路線Fig.1 Synthetic route for 1-（3,4-dimethoxyphenyl）cyclobutanecarbonitrile

1.2.2 1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈（1）的合成方法 將KOH 14.6g（260.0mmol）加入水（5.0mL）和甲苯（500mL）的混合溶液，再加入2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈17.7g（100.0mmol），攪拌均勻后加入TBAB 3.2g（10.0mmol），最后加入1,3-二溴丙烷33.4g（120.0mmol）。反應(yīng)體系在110℃下反應(yīng)3h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入300mL水稀釋?zhuān)宜嵋阴ポ腿。?00mL×3），合并有機(jī)相、飽和食鹽水洗滌、無(wú)水Na2SO4干燥，有機(jī)相減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化[v石油醚∶v乙酸乙酯=8∶1]，得到無(wú)色油狀液體12.8g，收率59.3%。1H NMR（CDCl3，400MHz）6.71~6.83（m,3H）,3.89（s,3H）,3.87（s,3H）,2.86~2.71（m,2H）,2.66~2.32（m,3H）,2.12~1.95（m,1H）。ESI-MS,m/z:218.20[M+H]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 物料比（n3∶n2）對(duì)產(chǎn)物收率的影響

1,3-二溴丙烷（3）和2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）反應(yīng)制備1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈（1），按照1.2.2節(jié)反應(yīng)條件，考察反應(yīng)物料比，即1,3-二溴丙烷（3）與2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的摩爾比對(duì)產(chǎn)物收率的影響，影響結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

從表1可知，當(dāng)物料比n3∶n2=1.0∶1時(shí)，產(chǎn)物收率僅為45.1%。提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率明顯升高，當(dāng)n3∶n2=1.2∶1時(shí)，收率達(dá)到59.3%，繼續(xù)提高1,3-二溴丙烷（3）的比例，收率開(kāi)始降低，可能原因是1,3-二溴丙烷（3）含量過(guò)高時(shí)，2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）氰基α位與兩分子1,3-二溴丙烷（3）反應(yīng)得到雙溴丙基取代的副產(chǎn)物。因而適宜的物料比為n3∶n2=1.2∶1。

2.2 KOH用量（n KOH∶n2）對(duì)產(chǎn)物收率的影響

按照1.2.2節(jié)反應(yīng)條件，考察KOH用量，即nKOH∶n2對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 KOH用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.2 Dosage of KOH on the yield of product

由于2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈（2）的氰基α位需要發(fā)生兩次堿性條件下去質(zhì)子的過(guò)程，因而KOH摩爾用量至少需要為化合物（2）的兩倍以上，當(dāng)nKOH∶n2為2.2∶1時(shí)，產(chǎn)物收率為43.8%，增加KOH用量至兩者摩爾比為2.6∶1時(shí)，產(chǎn)物收率增加到59.3%，繼續(xù)增加KOH的用量，產(chǎn)物收率基本保持不變。因此，確定KOH的用量為nKOH∶n2為2.6∶1。

2.3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

當(dāng)確定了適宜的物料比及KOH用量后，按照1.2.2節(jié)反應(yīng)條件，再考察反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響Tab.3 Effect of reaction temperature and time on the yield of product

首先，固定反應(yīng)時(shí)間為3h，然后研究反應(yīng)溫度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：反應(yīng)溫度從90℃升高到110℃，產(chǎn)物收率呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，當(dāng)溫度升高到110℃時(shí)，反應(yīng)體系達(dá)到回流狀態(tài)，所以確定適宜的反應(yīng)溫度為110℃。然后在回流狀態(tài)下考察反應(yīng)時(shí)間的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至4h，收率也沒(méi)有明顯變化，但縮短反應(yīng)時(shí)間至2h，收率明顯降低。所以，確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為3h。

2.4 反應(yīng)機(jī)理討論

圖2 化合物1的合成機(jī)理Fig.2 Synthetic mechanism for compound 1

分析反應(yīng)機(jī)理：首先，在堿性條件下，化合物（2）的氰基α位失去一個(gè)質(zhì)子，得到碳負(fù)離子中間體（4）；然后，中間體（4）作為親核試劑進(jìn)攻1,3-二溴丙烷（3）結(jié)構(gòu)上溴的α位碳原子得到單溴取代的中間體（5）；再在堿性條件下，中間體（5）的氰基α位再失去一個(gè)質(zhì)子，得到碳負(fù)離子中間體（6）；然后中間體（6）發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈（1）。

3 結(jié)論

以2-（3,4-二甲氧基苯基）乙腈和1,3-二溴丙烷為原料，在KOH堿性條件下，經(jīng)過(guò)兩次親核取代反應(yīng)，合成得到1-（3,4-二甲氧基苯基）環(huán)丁烷甲腈，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對(duì)影響產(chǎn)物收率的主要因素進(jìn)行了考察，確定適宜的反應(yīng)條件為：物料比n3∶n2=1.2∶1；KOH用量nKOH∶n2=2.6∶1；反應(yīng)溫度為110℃；反應(yīng)時(shí)間3h，在該條件下，產(chǎn)物收率59.3%。該方法為環(huán)丁烷甲腈衍生物的合成提供了一種可參考的工藝方法。