趙艷君 陳 倩 劉 含 張 軍

1.上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科（上海 200062）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬新華醫(yī)院 環(huán)境與兒童健康教育部與上海市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200092）；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬國(guó)際和平婦幼保健院婦產(chǎn)科（上海 200030）

世界衛(wèi)生組織建議任一國(guó)家或地區(qū)的剖宮產(chǎn)率 不應(yīng)超過(guò)15%，然而全球剖宮產(chǎn)率仍居高不下。2010年世界衛(wèi)生組織報(bào)告，中國(guó)剖宮產(chǎn)率高達(dá)46%，居世界第一[1]。令人擔(dān)憂的是目前剖宮產(chǎn)對(duì)兒童健康的影響仍知之甚少。鑒于剖宮產(chǎn)的高發(fā)生率，不良后果風(fēng)險(xiǎn)的小幅增加可能會(huì)對(duì)人群產(chǎn)生巨大影響[2]。兒童時(shí)期的神經(jīng)精神發(fā)育是保障兒童身心健康成長(zhǎng)的重要組成部分，不僅會(huì)影響兒童未來(lái)的學(xué)業(yè)成績(jī)和成年后的心理健康，而且與一系列潛在的遠(yuǎn)期不良結(jié)局有關(guān)，包括吸煙習(xí)慣、抑郁、癌癥等[3]。兒童神經(jīng)精神發(fā)育問(wèn)題是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，其病因和神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究提示圍生期因素可能會(huì)影響兒童神經(jīng)精神發(fā)育[4]。其中，分娩方式與兒童神經(jīng)精神發(fā)育的關(guān)聯(lián)已引起學(xué)者廣泛關(guān)注[5-6]。既往研究對(duì)分娩方式與兒童神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)聯(lián)的結(jié)論并不一致[7-8]，且絕大多數(shù)為橫斷面或病例對(duì)照研究，多未調(diào)整混雜因素。本研究旨在通過(guò)前瞻性出生隊(duì)列研究，探索分娩方式對(duì)兒童神經(jīng)精神發(fā)育的影響，為疾病的一級(jí)預(yù)防和早期干預(yù)提供循證 依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院和上海市國(guó)際和平婦幼保健院2012 年建立的一項(xiàng)多中心前瞻性母嬰隊(duì)列人群為研究對(duì)象，以剖宮產(chǎn)為暴露組、陰道分娩為對(duì)照組。招募對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦或其配偶在上海地區(qū)連續(xù)居住2 年以上，并計(jì)劃長(zhǎng)期定居；②行常規(guī)孕期產(chǎn)檢；③單胎、活產(chǎn)；④孕婦及配偶未患高血壓、甲狀腺功能疾病、艾滋病及性傳播疾病等感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)婦拒絕參加本研究。共有1 058 名產(chǎn)婦參與了該研究，其子代分別于2013年和2014年完成12月齡和24月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育評(píng)估，排除分娩方式、孕周、性別和神經(jīng)精神發(fā)育數(shù)據(jù)缺失的兒童，最終共計(jì)651 名兒童納入分析，其中男童336 名、女童315 名。本研究獲得新華醫(yī)院和上海市國(guó)際和平婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組兒童均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)后進(jìn)入 研究。

1.2 方法

1.2.1 兒童神經(jīng)精神發(fā)育評(píng)估 采用卞曉燕等［9］編譯的年齡與發(fā)育進(jìn)程問(wèn)卷-第3版（Ages and Stages Questionnaires-Third Edition，ASQ-3），問(wèn)卷共有30個(gè)條目，評(píng)估兒童溝通、粗大動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、解決問(wèn)題以及個(gè)人-社會(huì)共5個(gè)能區(qū)發(fā)育行為。每個(gè)能區(qū)各有6個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目包括“是”、“有時(shí)是”和“否”3 個(gè)選項(xiàng)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分別為10分、5分和0分，6個(gè)項(xiàng)目總得分為該能區(qū)的最終得分。根據(jù)上海市關(guān)于 ASQ-3 中文版的嬰幼兒發(fā)育篩查界值標(biāo)準(zhǔn)研究，①高于界值：能區(qū)得分高于均值（）-標(biāo)準(zhǔn)差（s），表示兒童為典型發(fā)育即發(fā)育正常；②接近界值：能區(qū)得分>-2s，但≤-1s，表明兒童的發(fā)育在監(jiān)測(cè)區(qū)，1 個(gè)或多個(gè)能區(qū)得分接近界值表示可疑發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)；③低于界值：能區(qū)得分≤-2s，表明發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)即異常［9］。此問(wèn)卷在國(guó)內(nèi)已標(biāo)準(zhǔn)化，具有良好的信、效度。

1.2.2 變量定義 通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查和病史摘抄獲得暴露和混雜因素?cái)?shù)據(jù)。暴露變量即分娩方式，根據(jù)產(chǎn)科入院分娩的病史摘抄所收集的數(shù)據(jù)信息，將分娩方式定義為剖宮產(chǎn)和陰道分娩。通過(guò)自行編制的母嬰基本情況調(diào)查表，采集包括家庭基本情況、母親圍生期情況及兒童基本情況等信息。為了控制可能影響分娩方式與兒童神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)聯(lián)的混雜因素，將可能的危險(xiǎn)因素納入分析，包括：孕產(chǎn)婦分娩年齡（<30歲、30～35歲、>35歲），妊娠胎齡（<37周、≥37周），胎兒出生體質(zhì)量（2 500～4 000 g、<2 500 g，>4 000 g），產(chǎn)次（0 次、≥1 次），兒童性別（男、女），母親受教育程度（本科、本科以下、本科以上），新生兒Apgar評(píng)分（<7分、≥7分），家庭年收入（10～20萬(wàn)元、<10萬(wàn)元、>20 萬(wàn)元），妊娠期高血壓（無(wú)、有）和妊娠期糖尿病（無(wú)、有）。

1.2.3 調(diào)查方法 由專業(yè)的兒?？浦髦吾t(yī)師指導(dǎo)家長(zhǎng)完成量表測(cè)評(píng)，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的婦幼保健業(yè)務(wù)人員協(xié)助家長(zhǎng)完成問(wèn)卷填寫(xiě)，所有調(diào)查內(nèi)容均采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)，對(duì)存在邏輯錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)予以核對(duì)糾正。由臨床調(diào)查員將紙質(zhì)版問(wèn)卷錄入網(wǎng)上數(shù)據(jù)系統(tǒng)，所有問(wèn)卷進(jìn)行雙重錄入，按照統(tǒng)一方法清理核查，調(diào)查數(shù)據(jù)均經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)控。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.2版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用logistic回歸模型分析分娩方式與兒童神經(jīng)精神發(fā)育各能區(qū)的相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），同時(shí)采用該模型對(duì)孕產(chǎn)婦分娩年齡、妊娠胎齡、胎兒出生體質(zhì)量、產(chǎn)次、兒童性別、母親受教育程度、家庭年收入、妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病進(jìn)行多因素調(diào)整，并計(jì)算校正后的RR（95%CI）值。僅少數(shù)孕婦報(bào)告在懷孕期間飲酒和吸煙，因此母親的飲酒和吸煙情況都不包括在logistic回歸模型中。同樣，兒童種族和Apgar評(píng)分也被排除在logistic回歸模型之外。以雙側(cè)P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況

651名兒童完成了12或24月齡神經(jīng)精神發(fā)育評(píng)估，其中陰道分娩169名（26%），剖宮產(chǎn)分娩482名（74%）。所有兒童的新生兒Apgar評(píng)分均≥7分。陰道分娩組與剖宮產(chǎn)組母親妊娠期糖尿病、母親受教育程度以及兒童出生體質(zhì)量分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。剖宮產(chǎn)組母親本科學(xué)歷較多，發(fā)生妊娠期糖尿病比例較高；陰道分娩組巨大兒及低出生體質(zhì)量?jī)狠^少。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象基本情況[n (%)]

2.2 不同月齡兒童神經(jīng)精神各能區(qū)發(fā)育狀況

559名兒童完成了12月齡神經(jīng)精神發(fā)育評(píng)估，總發(fā)育遲緩率為3.94%，5個(gè)能區(qū)的發(fā)育遲緩率分別為：溝通1.25%，粗大動(dòng)作2.50%，精細(xì)運(yùn)動(dòng)0.89%，解決問(wèn)題0.36%，個(gè)人-社會(huì)0.36%。24月齡共計(jì)526名兒童完成了神經(jīng)精神發(fā)育評(píng)估，總發(fā)育遲緩率為13.12%，5個(gè)能區(qū)的發(fā)育遲緩率分別為：溝通6.27%，粗大動(dòng)作3.23%，精細(xì)運(yùn)動(dòng)2.28%，解決問(wèn)題0.95%，個(gè)人-社會(huì)2.85%。見(jiàn)表2。

表2 不同年齡兒童神經(jīng)精神各能區(qū)發(fā)育遲緩狀況[n (%)]

2.3 分娩方式與12月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育各能區(qū)關(guān)聯(lián)分析

12月齡時(shí)，與陰道分娩組相比，剖宮產(chǎn)組對(duì)于神經(jīng)精神發(fā)育各能區(qū)（溝通、粗大動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、解決問(wèn)題和個(gè)人-社會(huì)）的發(fā)育遲緩均無(wú)影響，調(diào)整因素后，兩組差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 分娩方式與12月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)聯(lián)分析

2.4 分娩方式與24月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育各能區(qū)關(guān)聯(lián)分析

24月齡時(shí)，與陰道分娩組相比，剖宮產(chǎn)組溝通能區(qū)發(fā)育遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，調(diào)整產(chǎn)婦分娩年齡、妊娠胎齡、胎兒出生體質(zhì)量、產(chǎn)次、母親受教育程度、兒童性別、家庭年收入、妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病這幾項(xiàng)因素后，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，剖宮產(chǎn)組發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為陰道分娩組的3.37倍（95%CI：1.02～10.5，P<0.05）。但與陰道分娩組相比，剖宮產(chǎn)組對(duì)粗大動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、解決問(wèn)題和個(gè)人-社會(huì)發(fā)育遲緩無(wú)影響，調(diào)整因素后，兩者差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 分娩方式與24月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)聯(lián)分析

3 討論

本研究顯示，12月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育遲緩率為3.94%，5個(gè)能區(qū)發(fā)育遲緩率分別為：溝通1.25%，粗大動(dòng)作2.50%，精細(xì)運(yùn)動(dòng)0.89%，解決問(wèn)題0.36%，個(gè)人-社會(huì)0.36%。24月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育遲緩率為13.12%，5個(gè)能區(qū)發(fā)育遲緩率分別為：溝通6.27%，粗大動(dòng)作3.23%，精細(xì)運(yùn)動(dòng)2.28%，解決問(wèn)題0.95%，個(gè)人-社會(huì)2.85%。剖宮產(chǎn)對(duì)12月齡兒童溝通、粗大動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、解決問(wèn)題和個(gè)人-社會(huì)5 個(gè)能區(qū)發(fā)育遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)影響。與陰道分娩組相比，24月齡剖宮產(chǎn)兒童發(fā)生溝通能區(qū)發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)性增加，調(diào)整混雜因素后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為陰道分娩組的3.37倍；但剖宮產(chǎn)對(duì)24月齡兒童的粗大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作、解決問(wèn)題和個(gè)人-社會(huì)發(fā)育遲緩無(wú)影響。

本研究未發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)對(duì)12 月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育有顯著影響，但剖宮產(chǎn)兒童12月齡的粗大動(dòng)作和精細(xì)運(yùn)動(dòng)兩個(gè)能區(qū)發(fā)育遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均略高于陰道分娩兒童，提示陰性結(jié)果有可能與樣本量不足、把握度偏低有關(guān)，但也不能除外剖宮產(chǎn)與12月齡兒童神經(jīng)精神發(fā)育遲緩確無(wú)關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)meta分析顯示，與陰道分娩兒相比，剖宮產(chǎn)兒童在神經(jīng)發(fā)育方面包括智力及學(xué)習(xí)能力無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10］。但國(guó)外一項(xiàng)基于愛(ài)爾蘭的生長(zhǎng)發(fā)育隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，選擇性剖宮產(chǎn)會(huì)增加9月齡兒童粗大動(dòng)作能區(qū)和個(gè)人-社會(huì)交往能區(qū)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)，緊急剖宮產(chǎn)會(huì)增加 9 月齡兒童粗大動(dòng)作能區(qū)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)［11］。這可能與本研究的剖宮產(chǎn)分類(lèi)、研究對(duì)象年齡不同等有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明，剖宮產(chǎn)會(huì)增加 24月齡兒童溝通能區(qū)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。溝通能區(qū)代表了兒童語(yǔ)言的理解和口頭表達(dá)能力，國(guó)外也有文獻(xiàn)報(bào)道剖宮產(chǎn)對(duì)兒童語(yǔ)言發(fā)育有一定影響［12］，研究采用不同的神經(jīng)精神評(píng)估工具和調(diào)查研究方法，從不同側(cè)面證實(shí)了剖宮產(chǎn)兒童在溝通能力方面較陰道分娩兒童有落后的風(fēng)險(xiǎn)。2歲兒童語(yǔ)言發(fā)育遲緩發(fā)生率高達(dá)17%，既是語(yǔ)言發(fā)育遲緩的高發(fā)時(shí)期，也是兒童語(yǔ)言發(fā)育的黃金時(shí)期［13］，這提示今后在兒童保健工作中更應(yīng)注重對(duì)剖宮產(chǎn)兒童語(yǔ)言發(fā)育的篩檢，此外，應(yīng)倡導(dǎo)加強(qiáng)家長(zhǎng)與剖宮產(chǎn)兒童的交流溝通。

目前，剖宮產(chǎn)影響兒童神經(jīng)精神發(fā)育的機(jī)制不清。最新的腦-腸軸理論認(rèn)為，腸道菌群可通過(guò)腦-腸軸來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體大腦的發(fā)育和行為［14-15］，相較陰道分娩兒而言，剖宮產(chǎn)兒的腸道菌群容易發(fā)生改變，且較易引起潛在致病菌的定植［16］。腸道菌群的最初差異可能是剖宮產(chǎn)影響兒童神經(jīng)精神發(fā)育的機(jī)制之一。另外，從皮質(zhì)醇水平對(duì)兒童神經(jīng)精神發(fā)育影響的角度來(lái)看，有研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)兒童臍血中皮質(zhì)醇水平低于陰道分娩兒童［17］，低水平的皮質(zhì)醇往往預(yù)示著下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸的損傷；且HPA軸損傷會(huì)貫穿整個(gè)生命過(guò)程，可能導(dǎo)致兒童或成年后的健康和發(fā)育[18]。這也可能是剖宮產(chǎn)增加兒童發(fā)育遲緩發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。

本研究以前瞻性隊(duì)列人群為研究對(duì)象，分別探討了分娩方式與兒童12月齡和24月齡神經(jīng)精神發(fā)育遲緩的關(guān)聯(lián)，保證兩次評(píng)估具有可比性，且ASQ問(wèn)卷具有良好的信、效度和較高的篩查率。本研究采用多因素模型分析調(diào)整了可能的混雜因素，闡明了兩者間的因果關(guān)系，使得研究結(jié)果更為準(zhǔn)確和可靠。但因本研究未區(qū)分醫(yī)學(xué)指征剖宮產(chǎn)和非醫(yī)學(xué)指征剖宮產(chǎn)，不能排除導(dǎo)致剖宮產(chǎn)的醫(yī)學(xué)指征會(huì)影響兒童神經(jīng)精神發(fā)育遲緩的可能。有證據(jù)表明，分娩方式對(duì)ASQ得分的影響可能具有性別特異性［11］，但本研究未按性別分層分析，今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究驗(yàn)證。另外，還有一些潛在的混雜因素并未得到評(píng)估，比如產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁癥狀和家庭教養(yǎng)方式等，也可能對(duì)結(jié)果造成偏倚。由于是縱向的隊(duì)列隨訪，有一定的失訪率，因此，本研究比較了隨訪者和失訪者的基線資料，僅發(fā)現(xiàn)經(jīng)產(chǎn)婦的子代更易失訪，而產(chǎn)婦及其子代的其余基線資料并未發(fā)現(xiàn)有顯著差異。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)會(huì)增加24月齡兒童溝通能區(qū)發(fā)育遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。剖宮產(chǎn)對(duì)兒童神經(jīng)精神發(fā)育遲緩的影響應(yīng)得到足夠的重視，選擇分娩方式時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估剖宮產(chǎn)可能給母嬰帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，減少不良結(jié)局的發(fā)生。本研究對(duì)發(fā)育水平的觀察終點(diǎn)為24月齡，分娩方式對(duì)兒童更遠(yuǎn)期的神經(jīng)精神發(fā)育的影響值得進(jìn)一步關(guān)注。