朱天哲，鄭冠群，盛曉東

(常熟市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 常熟 215500)

心力衰竭是所有心血管疾病的嚴(yán)重階段和必達(dá)終點(diǎn)，根據(jù)心力衰竭發(fā)生的時(shí)間和速度分為急性和慢性。慢性心力衰竭是指原有慢性心臟病，隨時(shí)間推移逐漸出現(xiàn)心力衰竭的癥狀體征，進(jìn)程緩慢；根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分類，LVEF<40%的慢性心力衰竭稱為射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭。心力衰竭是全球性的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者的生命安全,目前全球患病數(shù)約2 600萬(wàn)例[1-2]。心力衰竭患者會(huì)發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常變化，影響心臟收縮和(或)舒張功能，病因種類多且復(fù)雜，患者可出現(xiàn)呼吸困難、外周水腫、體循環(huán)和肺循環(huán)淤血等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響其正常生活，且加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。我國(guó)心力衰竭患者總數(shù)約為420萬(wàn)例，且每年約有50萬(wàn)例新增病例[4]。慢性心力衰竭的治療重點(diǎn)為長(zhǎng)期規(guī)范用藥，降低病死率和再入院率，延緩心室重構(gòu)。貝那普利是傳統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，可用于慢性心力衰竭的臨床治療，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是新型心力衰竭治療藥物，具有血管緊張素受體阻斷劑和中性溶酶抑制劑的雙重作用，已被證明對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭有較好的療效和安全性，受到國(guó)內(nèi)外部分指南和文獻(xiàn)推薦用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的治療[5-9]。但是,沙庫(kù)巴曲纈沙坦的有效性和安全性是否優(yōu)于貝那普利存在爭(zhēng)議。因此，本研究擬比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片與鹽酸貝那普利片治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取常熟市第二人民醫(yī)院于2018年12月至2019年12月收治的射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，診斷為慢性心力衰竭且LVEF<40%；(2)了解本研究?jī)?nèi)容且同意簽署知情同意書；(3)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎功能障礙或患有惡性腫瘤；(2)對(duì)本研究所用藥物或其組分過(guò)敏；(3)依從性差，不按醫(yī)囑用藥；(4)失訪。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表的原則和不透明信封的方法將其分為ARNI組和ACEI組，每組51例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者的年齡、性別、血壓、心率、病因、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York heart assocication，NYHA)心功能分級(jí)及LVEF等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示本研究具有可行性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

患者入組后常規(guī)接受心力衰竭的對(duì)癥支持處理和標(biāo)準(zhǔn)治

療：持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、臥床休息、低鹽低脂飲食、控制液體攝入、根據(jù)患者個(gè)體情況抗凝、強(qiáng)心、利尿和吸氧。在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，ARNI組患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格：以沙庫(kù)巴曲纈沙坦計(jì)50 mg(沙庫(kù)巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)]治療，ACEI組患者接受鹽酸貝那普利片(規(guī)格：5 mg)治療。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片首先以1次50 mg，1日2次，用藥2周；然后以1次100 mg，1日2次，用藥2周；之后加量至1次200 mg，1日2次，維持治療。鹽酸貝那普利片的給藥方案為1次10 mg，1日1次。若未出現(xiàn)藥品不耐受、嚴(yán)重不良反應(yīng)等停藥標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均連續(xù)治療12個(gè)月。

成立隨訪小組，入組時(shí)征得患者同意，為其建立隨訪檔案，通過(guò)電話隨訪和門診復(fù)診2種方式完成隨訪。隨訪內(nèi)容包括患者主觀感受如夜間睡眠狀況、體力變化,心功能檢測(cè)值和炎癥因子、心肌損傷因子檢驗(yàn)值。通過(guò)患者及其家屬的癥狀描述及檢驗(yàn)結(jié)果完成。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能：通過(guò)心功能指標(biāo)判斷，包括舒張期左心室后壁厚度(LVPWD)、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室整體縱向應(yīng)變(GLS)、徑向應(yīng)變(GRS)和圓周應(yīng)變(GCS)。

1.3.2 心肌損傷標(biāo)志物：N端前體腦鈉肽(NT-ProBNP)水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，與患者的心功能和血流動(dòng)力學(xué)情況密切相關(guān)，降解部位為肝臟、肌肉等器官組織，受腦啡肽酶抑制劑等藥物的影響相對(duì)較小，適合心力衰竭患者的療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估；血清肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)是心肌損傷的標(biāo)志物，與患者的病程進(jìn)展、心功能、血流動(dòng)力學(xué)和終點(diǎn)結(jié)局呈正相關(guān)性，此外，cTnⅠ幾乎可以在所有心力衰竭患者的血清中檢測(cè)到，因此，可作為心力衰竭患者的預(yù)后效果評(píng)估[10]。

1.3.3 炎癥介質(zhì)及心肌纖維化標(biāo)志物[10]：經(jīng)典炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)1、IL-6已被證明與心力衰竭的病程進(jìn)展顯著相關(guān)；新型炎癥標(biāo)志物可溶性腫瘤生成抑制因子2蛋白(sST2)的血清水平相對(duì)穩(wěn)定，不受BMI、年齡和腎功能等影響，特異度高，與慢性心力衰竭患者的預(yù)后負(fù)相關(guān)，可作為心力衰竭臨床療效及預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。

1.3.4 不良反應(yīng)及事件：觀察并記錄患者住院期間和隨訪期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)、心血管事件發(fā)生情況及死亡情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：胸悶、呼吸困難等臨床癥狀及體征基本消失，HYHA心功能分級(jí)改善≥2級(jí)；有效：臨床癥狀及體征得到明顯改善，HYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀體征及心功能分級(jí)無(wú)明顯改善甚至出現(xiàn)加重[11]。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

ARNI組51例患者中，顯效和有效共46例，總有效率為90.20%。ACEI組51例患者中，顯效和有效共38例，總有效率為74.51%。ARNI組患者的治療總有效率顯著高于ACEI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.32,P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者的LVPWD、LVEF、LVEDD、GLS、GRS和GCS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，所有患者的 LVEF均較治療前明顯升高，LVPWD、LVEDD均明顯降低；且ARNI組患者的LVEF升高幅度更大，LVPWD、LVEDD的降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者的GLS、GCS得到明顯改善，且組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；GRS得到部分改善，但組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of cardiac function parameters between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子和心肌損傷標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者的NT-ProBNP、 cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的NT-ProBNP、cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2均較治療前明顯降低，且ARNI組患者的降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子和心肌損傷標(biāo)志物比較Tab 4 Comparison of inflammatory factors and myocardial injury markers between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

共隨訪12個(gè)月，ARNI組患者發(fā)生低血壓1例，咳嗽1例，再入院1例，未發(fā)生高鉀血癥和死亡；ACEI組患者發(fā)生低血壓1例，咳嗽1例，再入院4例，死亡1例，未發(fā)生高鉀血癥。兩組患者的低血壓和咳嗽不良反應(yīng)經(jīng)及時(shí)處理，未影響本研究療程。

3 討論

目前，用于改善慢性心力衰竭發(fā)病率和死亡率的藥物包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、β受體阻斷劑以及部分患者適用的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑[11]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種抑制血管緊張素受體腦啡肽酶的新型藥物，沙庫(kù)巴曲經(jīng)代謝活化產(chǎn)生活性代謝物L(fēng)BQ657，通過(guò)對(duì)腦啡肽酶活性的抑制和利鈉肽系統(tǒng)的增強(qiáng)，靶向作用于心力衰竭的病理生理學(xué)過(guò)程，利鈉肽可通過(guò)血管舒張、醛固酮分泌減少、血管加壓素分泌減少、交感神經(jīng)刺激抑制、腎小球?yàn)V過(guò)率增加和心肌纖維化保護(hù)來(lái)幫助緩解射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭中的神經(jīng)激素失衡，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)作用[12-13]。纈沙坦可通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制交感神經(jīng)興奮，與沙庫(kù)巴曲合用可預(yù)防心臟重塑，有利于心肌細(xì)胞的存活[14]。與ACEI或血管緊張素受體阻斷劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的效果更加顯著，因?yàn)槟X啡肽酶抑制劑與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑的協(xié)同作用，可防止心臟重構(gòu)和支持心肌細(xì)胞存活[15-17]。

本研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可改善射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者的心功能，降低血清 NT-proBNP、cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2，安全性良好，且在治療有效率和改善指標(biāo)方面顯著優(yōu)于貝那普利。貝那普利是一種ACEI，可阻斷血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性以改善心肌重構(gòu)，從而發(fā)揮治療心力衰竭的作用；而沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)抑制腦啡肽酶酶與阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮協(xié)同作用。研究結(jié)果表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低心血管死亡(HR=0.80，95%CI=0.71～0.89)和心力衰竭住院(HR=0.79，95%CI=0.71～0.89)風(fēng)險(xiǎn)，兩種主要心血管死亡模式(猝死和心力衰竭惡化死亡)的風(fēng)險(xiǎn)同樣顯著降低，全因死亡率降低了16%(95%CI=7%～24%)[5]。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利相比，在亞洲人群中的有效性沒有差異[18-19]。

綜上所述，與鹽酸貝那普利片相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)改善射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭患者的心功能、炎癥因子和心肌損傷標(biāo)志物的效果更好，臨床療效更佳，且安全性相當(dāng)。