莫小蘭，鐘 岑，鐘緯璇，梁業(yè)梅，何艷玲，和 凡，歐定宏，陳怡祿#

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部，廣東 廣州 510623； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510168； 3.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)系，廣東 廣州 510006)

免疫抑制劑是一類能通過(guò)抑制與殺傷機(jī)體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等)的增殖和功能，或影響抗體形成，從而抑制免疫反應(yīng)的藥物。在臨床上被用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫病等疾病的治療，在延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間、延緩免疫病病情發(fā)展及惡化方面具有重要作用[1]。常見(jiàn)的新型免疫抑制劑有他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司等。然而，隨著免疫抑制劑在兒科的廣泛應(yīng)用，不合理用藥現(xiàn)象逐漸增多。免疫抑制劑的不良反應(yīng)較多，且兒童患者的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)顯著異于成人，使用不當(dāng)容易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，可能對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。為了促進(jìn)兒童患者免疫抑制劑的合理使用，本研究對(duì)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(以下簡(jiǎn)稱“我院”)使用他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司等常用免疫抑制劑的處方進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)出目前存在的用藥問(wèn)題，為今后免疫抑制劑的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

運(yùn)用我院的處方分析系統(tǒng)，提取2019—2020年我院兒科涉及使用免疫抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司)的全部處方，從中隨機(jī)抽取3 318張。處方診斷涵蓋的疾病種類包括器官移植，干細(xì)胞移植，腎臟、風(fēng)濕免疫性疾病，中樞神經(jīng)免疫性疾病及血管、淋巴管疾病等。

1.2 方法

根據(jù)《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南(試行)》[2]中的處方點(diǎn)評(píng)要求，結(jié)合處方診斷，查閱相關(guān)臨床指南、共識(shí)等循證證據(jù)[1，3-20](部分重要指南及專家共識(shí)見(jiàn)表1)，對(duì)4種免疫抑制劑處方的適應(yīng)證適宜性、給藥途徑適宜性、劑型適宜性、用法與用量適宜性、聯(lián)合用藥適宜性以及血藥濃度監(jiān)測(cè)規(guī)范性進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。

表1 兒科常用免疫抑制劑處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)相關(guān)的部分重要指南及專家共識(shí)Tab 1 Some important guidelines and expert consensus related to the special review of commonly used immunosuppressant prescriptions in pediatrics

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本資料

3 318張兒科常用免疫抑制劑處方涉及3 318例患兒，其中男性患兒1 756例，女性患兒1 562例；平均年齡為(9.5±4.5)歲；器官移植35例，干細(xì)胞移植118例，腎臟、風(fēng)濕免疫性疾病3 057例，中樞神經(jīng)免疫性疾病26例，血管、淋巴管疾病82例，見(jiàn)表2—3。

表2 3 318張兒科常用免疫抑制劑處方的基本信息Tab 2 Basic information of 3，318 commonly used immunosuppressant prescriptions in pediatrics

表3 兒童患者使用免疫抑制劑的疾病診斷Tab 3 Diagnosis of diseases in children with immunosuppressant

2.2 處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果及主要問(wèn)題

3 318張兒科常用免疫抑制劑處方中，有138張?zhí)幏酱嬖诓缓侠砬闆r，處方不合理率為4.2%；不合理類型主要為聯(lián)合用藥不合理、用法與用量不合理、無(wú)適應(yīng)證或超適應(yīng)證用藥、重復(fù)給藥及超療程給藥等，見(jiàn)表4。另外，免疫抑制劑的不良反應(yīng)較多，且常與治療劑量呈相關(guān)性，兒童作為特殊人群，對(duì)其使用免疫抑制劑更需格外謹(jǐn)慎，應(yīng)在調(diào)整治療方案的過(guò)程中監(jiān)測(cè)血藥濃度的變化。然而本研究中發(fā)現(xiàn)，存在調(diào)整用藥后未及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度、測(cè)濃度后未及時(shí)調(diào)整劑量以及疾病穩(wěn)定期長(zhǎng)期未跟蹤血藥濃度等問(wèn)題。

表4 138張兒科常用免疫抑制劑不合理處方情況Tab 4 One hundred and thirty-eight irrational prescriptions for commonly used immunosuppressant in pediatrics

3 討論

3.1 無(wú)適應(yīng)證或超適應(yīng)證用藥

免疫抑制劑的超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象在臨床普遍存在。本次點(diǎn)評(píng)的處方中，共有24張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的17.4%)存在無(wú)適應(yīng)證或超說(shuō)明書(shū)(超適應(yīng)證)用藥的情況，主要包括用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、狼瘡性腎炎、共濟(jì)失調(diào)、再生障礙性貧血以及原發(fā)性免疫性血小板減少癥等疾病的治療。上述超適應(yīng)證用藥，基本都有國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)作為證據(jù)支持，屬于具有正當(dāng)理由的超說(shuō)明書(shū)用藥，但在處方中漏寫(xiě)相應(yīng)適應(yīng)證。根據(jù)廣東省藥學(xué)會(huì)《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2019年版)》[7]，超說(shuō)明書(shū)用藥的適應(yīng)證中，環(huán)孢素可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡；嗎替麥考酚酯、他克莫司可用于腎病綜合征和狼瘡性腎炎。但是，目前上述藥物的藥品說(shuō)明書(shū)中缺乏關(guān)于治療以上疾病的詳細(xì)說(shuō)明。而兒童作為特殊人群，開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)較難，相關(guān)的用藥信息更是較成人少。另外，即使已有部分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，兒科免疫抑制劑的超說(shuō)明書(shū)用藥也依然存在不良反應(yīng)多、潛在醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)多等多方面的問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)治療時(shí)，要以權(quán)威行業(yè)學(xué)會(huì)所制定的相關(guān)用藥指南和共識(shí)為依據(jù)[4，6，10，14]，按照推薦的用藥指征、禁忌證、用法及用量來(lái)使用，同時(shí)遵循該醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說(shuō)明書(shū)用藥管理流程及處方規(guī)范，制訂適用于兒童患者的用藥方案。

3.2 用法與用量不合理

合理的給藥劑量是保證藥物治療安全性及有效性的關(guān)鍵，尤其是在移植抗排斥反應(yīng)的治療中，需要在低劑量發(fā)生移植物排斥和高劑量產(chǎn)生毒性之間取得平衡。本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，共有35張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的25.4%)存在用法與用量不合理的情況，多數(shù)患兒服藥后的血藥濃度未達(dá)到推薦水平[21]，但在后續(xù)治療中并未及時(shí)對(duì)免疫抑制劑的用量進(jìn)行調(diào)整。可能的原因是，一方面，不同年齡段兒童的生長(zhǎng)發(fā)育程度不同，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)隨年齡變化較大，尤其是低齡兒童藥物代謝酶表達(dá)變化更大，且免疫抑制劑受代謝酶影響大，未及時(shí)監(jiān)測(cè)藥物濃度調(diào)整劑量勢(shì)必會(huì)造成療效不足或出現(xiàn)不良反應(yīng)。另一方面，疾病的不同階段對(duì)應(yīng)的免疫抑制劑濃度水平也不同。例如，疾病誘導(dǎo)期與緩解期、移植后早期與移植后穩(wěn)定期的藥物濃度需達(dá)到的水平不同，不同階段所需的藥物劑量也不同。要求臨床醫(yī)師密切關(guān)注患者的疾病進(jìn)程，及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度繼而調(diào)整劑量，避免藥品不良事件的發(fā)生。

3.3 聯(lián)合用藥不合理

本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，51張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)37.0%)存在聯(lián)合用藥不合理的情況。處方中所合用的藥物與免疫抑制劑存在體內(nèi)相互作用，可能導(dǎo)致免疫抑制劑的濃度、療效改變，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)。具體情況如下：(1)環(huán)孢素與伏立康唑、華法林聯(lián)合應(yīng)用。環(huán)孢素、伏立康唑和華法林均主要經(jīng)CYP3A4在肝臟內(nèi)代謝。環(huán)孢素與伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，后者會(huì)抑制CYP3A4介導(dǎo)的環(huán)孢素的肝臟代謝，導(dǎo)致環(huán)孢素的全身暴露量增加，易引起毒性反應(yīng)[22-23]。環(huán)孢素與華法林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，對(duì)代謝的競(jìng)爭(zhēng)作用也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)環(huán)孢素水平的改變[24]。基于環(huán)孢素治療窗窄，生物利用度、藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大和不良反應(yīng)多的特點(diǎn)，其應(yīng)避免與上述藥物聯(lián)合應(yīng)用，并應(yīng)對(duì)環(huán)孢素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以達(dá)到治療效果，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但在病例回顧時(shí)發(fā)現(xiàn)，所有病例用藥后均未及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)于藥物相互作用的問(wèn)題缺乏關(guān)注。(2)他克莫司與克拉霉素、螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用?？死顾嘏c他克莫司對(duì)CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)作用會(huì)導(dǎo)致他克莫司的代謝抑制，使他克莫司血漿濃度顯著升高，增加他克莫司中毒的風(fēng)險(xiǎn)[25]?；仡櫷瑫r(shí)開(kāi)具克拉霉素和他克莫司的處方，發(fā)現(xiàn)均未對(duì)聯(lián)合用藥后他克莫司的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。螺內(nèi)酯屬于保鉀利尿劑，可抑制遠(yuǎn)曲小管的鈉-鉀交換。曾有使用他克莫司治療發(fā)生高鉀血癥的報(bào)道[26]。他克莫司與螺內(nèi)酯合用有增加毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待2種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，若存在必須合用的情況，須完善用藥后血藥濃度、血鉀水平的監(jiān)測(cè)。(3)嗎替麥考酚酯與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用。藥品說(shuō)明書(shū)中指出，曾有嗎替麥考酚酯與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致麥考酚酸谷值濃度在服藥當(dāng)日降低54%的報(bào)道，兩者合用可能會(huì)降低麥考酚酸血藥濃度，影響治療的有效性。但臨床缺乏相關(guān)的研究，建議在今后的工作中可提高該方面的關(guān)注度。(4)他克莫司/環(huán)孢素與貫葉連翹聯(lián)合應(yīng)用。有病例報(bào)告，貫葉連翹與他克莫司/環(huán)孢素合用后，均可使后兩者血藥濃度顯著降低[27]。原因可能是由于貫葉連翹是CYP450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑或通過(guò)調(diào)節(jié)P糖蛋白的活性導(dǎo)致。因此，臨床使用他克莫司和環(huán)孢素時(shí)，需提醒醫(yī)師和教育患者避免同時(shí)服用貫葉連翹。(5)他克莫司與含黃芪中成藥聯(lián)合應(yīng)用。本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，1例難治性腎病綜合征患兒，在合用含黃芪的中藥復(fù)方制劑后，他克莫司的血藥濃度顯著降低。較充分的證據(jù)顯示，黃芪可上調(diào)CYP3A4和P糖蛋白的表達(dá)并增強(qiáng)P糖蛋白的活性。分析該案例，黃芪可能是促進(jìn)他克莫司代謝和藥物外排的主要因素，從而導(dǎo)致了他克莫司血藥濃度出現(xiàn)顯著降低。建議在今后的臨床工作中密切關(guān)注他克莫司與含黃芪中成藥的相互作用，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[28]。

3.4 血藥濃度監(jiān)測(cè)不合理

本次點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，16張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的11.6%)存在給藥后未及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的情況。免疫抑制劑屬于狹窄治療指數(shù)藥物，其療效、毒性與血藥濃度密切相關(guān)。《器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范(2019版)》[1]、《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[4]、《中國(guó)兒童肝移植臨床診療指南(2015版)》[8]和《兒童過(guò)敏性紫癜循證診治建議》[11]等推薦，初次服用他克莫司、環(huán)孢素等1周后應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，觀察血藥濃度是否維持在治療窗內(nèi)，并防止劑量過(guò)高引起毒性反應(yīng)。另外，免疫抑制劑多經(jīng)肝藥酶代謝，容易與某些藥物(如伏立康唑、利福平等)發(fā)生相互作用。因此，在考慮聯(lián)合應(yīng)用這些藥物時(shí)，應(yīng)在變更治療方案后，及時(shí)監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度。同樣，在調(diào)整免疫抑制劑的劑量后、在疾病的不同階段(如誘導(dǎo)期、緩解期和拖尾期等)、在機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)變化大的階段以及在特殊病理生理狀態(tài)發(fā)生時(shí)(如低蛋白血癥、大量利尿脫水時(shí))等，都應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并相應(yīng)地調(diào)整劑量。

總之，本次處方點(diǎn)評(píng)發(fā)現(xiàn)了目前兒科常用免疫抑制劑在臨床應(yīng)用中可能存在的問(wèn)題，主要包括聯(lián)合用藥不適宜、用法與用量不適宜以及血藥濃度監(jiān)測(cè)不合理等，為今后兒科臨床合理使用免疫抑制劑提供了改進(jìn)方向。一方面，根據(jù)點(diǎn)評(píng)結(jié)果，醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)免疫抑制劑應(yīng)用的培訓(xùn)，規(guī)范地制訂安全、有效的兒童用藥方案。另一方面，藥師應(yīng)制定免疫抑制劑處方審核/點(diǎn)評(píng)規(guī)范，加強(qiáng)對(duì)院內(nèi)處方的審核，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并遏制不合理用藥現(xiàn)象，并將信息及時(shí)反饋給臨床，為臨床決策提供參考。最后，免疫抑制劑的合理用藥是醫(yī)師、藥師、護(hù)士及患者共同努力的結(jié)果。期待處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)工作能夠?yàn)榕R床用藥提供新的思路，促進(jìn)臨床免疫抑制劑的合理、規(guī)范使用。