中國(guó)裝備協(xié)會(huì)醫(yī)用增材制造專家委員會(huì)

齊大虎1△ 李慈2△ 朱皓1△ 董獻(xiàn)振3△ 蘇瑾4△ 景明5△ 張焙智3△ 胡斌6△ 石志良7△田靜靜8△ 戴紅蓮3* 周鋼4* 方忠1* 羅政強(qiáng)1* 胡懿郃9* 張培訓(xùn)2* 趙宇8* 肖駿1*

骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)是骨科的常規(guī)手術(shù)［1-3］，內(nèi)固定作為該手術(shù)的關(guān)鍵步驟之一，目的是維持骨折斷端的復(fù)位以促進(jìn)骨折愈合［4-5］?，F(xiàn)階段臨床上使用的接骨板和螺釘系統(tǒng)大多為金屬材質(zhì)，如不銹鋼［6］、鈦及鈦合金［7］以及鎂基金屬［8］，均存在不同的缺點(diǎn)。傳統(tǒng)的不銹鋼及鈦合金接骨板不可降解且缺乏個(gè)性化外形，常常難以匹配特殊形態(tài)的骨折部位且需要二次手術(shù)取出。近年來(lái)雖有鎂基接骨螺釘進(jìn)入臨床試驗(yàn)［9-11］，具備良好的力學(xué)性能和降解性能，但仍存在降解速率過快、降解產(chǎn)物伴隨氫氣釋放等一系列安全性問題［12］。增材制造技術(shù)因其可賦予植入物個(gè)性化外形而廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域［13-14］，生物材料在骨科臨床的應(yīng)用也日益廣泛［15-17］。增材制造技術(shù)結(jié)合可降解生物材料制備的可降解個(gè)性化接骨板有望解決目前傳統(tǒng)接骨板的不足。由于可降解個(gè)性化接骨板大部分尚處于臨床試驗(yàn)階段，研究者對(duì)于其增材制造制備和臨床試驗(yàn)流程在國(guó)內(nèi)外均缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)。因此，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃《可降解個(gè)性化骨科植入物增材制造關(guān)鍵技術(shù)與裝備的研究》項(xiàng)目組依托中國(guó)裝備協(xié)會(huì)醫(yī)用增材制造專家委員會(huì)，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，針?duì)“可降解個(gè)性化接骨板的增材制造及臨床試驗(yàn)流程”展開深入討論，將整個(gè)流程分為可降解個(gè)性化接骨板的“增材制造流程”和“臨床試驗(yàn)流程”兩個(gè)部分，整理完成共識(shí)。本共識(shí)以可降解有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合材料接骨板為例進(jìn)行闡述，旨在為國(guó)內(nèi)外各單位可降解個(gè)性化接骨板的研發(fā)和臨床試驗(yàn)提供參考和指導(dǎo)。

一、可降解個(gè)性化接骨板的增材制造流程

不同類型的可降解個(gè)性化接骨板雖在材料選擇、制備工藝和應(yīng)用部位方面有所不同，但其在增材制造設(shè)計(jì)和制備環(huán)節(jié)的流程基本是一致的［18-19］。其設(shè)計(jì)制備流程可概括為4個(gè)環(huán)節(jié)，即了解臨床需求、數(shù)據(jù)獲取、接骨板的設(shè)計(jì)、接骨板的制備，其具體流程如圖1所示。

圖1 可降解個(gè)性化接骨板的設(shè)計(jì)與增材制造流程

（一）了解臨床需求

應(yīng)對(duì)臨床上形態(tài)各異的骨折斷端，理想的接骨板應(yīng)達(dá)到以下要求：①具有良好的生物相容性和降解性能；②具備與骨折部位匹配的個(gè)性化外形；③具有良好的力學(xué)性能；④達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)。

（二）數(shù)據(jù)獲取

建議對(duì)骨折部位行CT掃描，獲取骨折部位及其周圍骨骼的原始數(shù)據(jù)，通過三維重建獲取骨折部位的形態(tài)參數(shù)。對(duì)于移位嚴(yán)重的復(fù)雜骨折，建議同時(shí)行健側(cè)CT掃描以幫助患側(cè)建模。

（三）接骨板的設(shè)計(jì)

使用專業(yè)的建模軟件對(duì)獲取的CT 原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，三維重建后將移位的骨折斷端拼接復(fù)位?；趶?fù)位后的骨骼表面形態(tài)，設(shè)計(jì)覆蓋骨折線且貼合骨面的接骨板，接骨板的厚度依據(jù)降解材料的特性而定，接骨板表面應(yīng)光滑，邊緣部分圓弧過渡，無(wú)尖角。然后根據(jù)骨折線的位置、骨折線周圍血管神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)，綜合考慮生物力學(xué)等因素設(shè)計(jì)釘孔數(shù)目和釘?shù)婪较颉ａ斂椎脑O(shè)計(jì)應(yīng)考慮使用的可降解螺釘?shù)钠放坪鸵?guī)格參數(shù)。模型建立后，通過有限元分析方法檢驗(yàn)設(shè)計(jì)的模型能否滿足骨折固定的力學(xué)要求。

接骨板的設(shè)計(jì)過程必須有臨床醫(yī)生全程參與，保證術(shù)前虛擬設(shè)計(jì)和實(shí)際手術(shù)植入位置的一致性以及術(shù)中操作的可行性。個(gè)性化接骨板設(shè)計(jì)完成后，最終由臨床醫(yī)生審核確認(rèn)后簽字通過。

（四）接骨板的制備

1.選擇材料

用于制備可降解個(gè)性化接骨板的原材料應(yīng)滿足以下要求［20］：①具有良好的生物相容性、生物可降解性和成骨誘導(dǎo)能力；②材料本身適用于增材制造要求；③材料增材制造成形后其力學(xué)強(qiáng)度滿足接骨板的要求。本共識(shí)以可降解聚乳酸/磷灰石復(fù)合材料為例，其具備良好的生物相容性、力學(xué)性能和降解性能［21-22］，滿足制備可降解個(gè)性化接骨板的要求。

2.漿料調(diào)試

合適的漿料是增材制造技術(shù)制造接骨板的關(guān)鍵，以聚乳酸為基體的復(fù)合材料需要具備足夠的力學(xué)性能，以及降解后穩(wěn)定的pH 值。為滿足要求，通過引入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的羥基磷灰石作為增強(qiáng)相，此時(shí)復(fù)合材料具有最佳的力學(xué)性能。同時(shí)，羥基磷灰石的引入能夠有效緩解聚乳酸降解酸性的問題。為了配合打印，配置成打印漿料。漿料中的溶劑快速揮發(fā)后，復(fù)合材料固化成型，強(qiáng)度提高，具備良好的支撐效果。

3.選擇打印設(shè)備

選用常溫?cái)D出成形方式的增材制造設(shè)備。先將3D模型用軟件切片生成代碼，在增材制造設(shè)備上選取加工代碼打?。ù蛴≈惺褂?.10～0.25 mm的層高，并使用較低的噴頭運(yùn)動(dòng)速度，以盡量減少溶劑揮發(fā)可能在成型件中產(chǎn)生的氣泡），逐層打印完成。

4.后處理

打印完成后將成形件放置于50 ℃恒溫箱內(nèi)靜置5 h以上，待其完全干燥固化后取出。

5.材料滅菌要求

接骨板需達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)?？刹捎铆h(huán)氧乙烷或60Co射線滅菌。環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，可在常溫下殺滅各種微生物，目前醫(yī)療器械廣泛采用環(huán)氧乙烷來(lái)滅菌。但環(huán)氧乙烷是一種有毒的致癌物質(zhì)，滅菌后需要檢測(cè)其殘留量，結(jié)果應(yīng)不大于10 mg/cm2［23］。60Co 射線法滅菌劑量應(yīng)采用15 kGy 或25 kGy，具體使用方法參考《消毒與滅菌效果的評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)》（GB 15981-1995）［24］。

二、可降解個(gè)性化接骨板臨床試驗(yàn)流程

增材制造的可降解個(gè)性化接骨板臨床試驗(yàn)流程可概括為4 個(gè)部分，依次為臨床前生物安全性評(píng)價(jià)和性能檢測(cè)、臨床試驗(yàn)倫理申請(qǐng)、臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買和臨床試驗(yàn)開展，其具體流程如圖2所示。

圖2 可降解個(gè)性化接骨板的臨床試驗(yàn)流程

（一）可降解個(gè)性化接骨板的生物安全性評(píng)價(jià)與性能檢測(cè)

增材制造的可降解個(gè)性化接骨板在應(yīng)用于臨床前應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格的檢測(cè)流程。檢測(cè)環(huán)節(jié)主要包括生物安全性評(píng)價(jià)和臨床使用產(chǎn)品的性能檢驗(yàn)。

1.生物安全性評(píng)價(jià)

由于增材制造過程和工藝對(duì)材料本身性能可能造成影響，打印過程中可能引起材料的變性和加入必要的化學(xué)成形試劑，最終可能會(huì)產(chǎn)生新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要對(duì)增材制造的產(chǎn)品進(jìn)行生物安全性評(píng)價(jià)。按照《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（GB/T 16886.1-2011）［25］中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345 號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和必要的生物相容性試驗(yàn)。建議檢測(cè)內(nèi)容包括但不限于：細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、亞慢性全身毒性試驗(yàn)、植入試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)等［25-26］。生物安全性評(píng)價(jià)需由具備檢測(cè)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行并出具相應(yīng)的生物安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。生物安全性評(píng)價(jià)是進(jìn)入臨床試驗(yàn)前倫理審查的必要條件。

2.性能檢測(cè)

可降解個(gè)性化接骨板進(jìn)入臨床前需進(jìn)行性能檢測(cè)，應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》編寫可降解個(gè)性化接骨板的產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標(biāo)和檢測(cè)方法，其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、組成成分、結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品滅菌方式及貨架有效期。產(chǎn)品技術(shù)要求中的指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定，且性能指標(biāo)不可低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)［26］。

按照產(chǎn)品技術(shù)要求對(duì)每個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢測(cè)。檢測(cè)可由具有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)完成，并出具相應(yīng)的檢測(cè)報(bào)告。建議《產(chǎn)品技術(shù)要求》應(yīng)主要包括但不限于以下幾個(gè)方面：①材料成分、降解成分，檢測(cè)接骨板及其降解產(chǎn)物的化學(xué)成分和組成，產(chǎn)品材料應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，如平均分子量、分子量分布、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、含水量、重金屬含量、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等［27］；②產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度可參照YY 0017-2016《骨接合物金屬接骨板》［28］；③檢測(cè)接骨板的表面結(jié)構(gòu)，可采用體視學(xué)方法、掃描電子顯微鏡（SEM）等方法觀察接骨板的表面特征；④力學(xué)性能，需對(duì)可降解個(gè)性化接骨板樣件進(jìn)行動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，如剛度、抗壓強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度及彎曲強(qiáng)度等；⑤降解速率和降解性能測(cè)試，檢測(cè)增材制造的接骨板的降解速率以及降解引起周圍環(huán)境pH 值的變化規(guī)律，同時(shí)檢測(cè)降解過程中接骨板的力學(xué)性能隨降解時(shí)間的變化規(guī)律［29］；⑥細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)，增材制造過程中可能引入細(xì)菌，滅菌后接骨板內(nèi)會(huì)有細(xì)菌碎片的殘留，因此接骨板滅菌后需要針對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的殘留進(jìn)行檢測(cè)；⑦無(wú)菌檢測(cè)，接骨板需達(dá)到無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)，可依據(jù)GB/T 14233.2-2005和2020版《藥典》進(jìn)行無(wú)菌檢查［30-31］；⑧環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)，如使用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌，需依據(jù)規(guī)定的方法進(jìn)行殘留量檢測(cè)［23］。以上所有檢測(cè)合格并出具檢測(cè)報(bào)告后，該批次的產(chǎn)品方可進(jìn)入臨床使用。

（二）臨床試驗(yàn)倫理申請(qǐng)

1.確定臨床試驗(yàn)類型

任何新研發(fā)的植入物在開展臨床試驗(yàn)前，都必須通過醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)。首先需要明確的是研發(fā)植入物是適用于研究者（醫(yī)師/科研人員）發(fā)起的臨床試驗(yàn)（investigator-initiated clinical trial，IIT）還是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)（industry-sponsored clinical trial，IST），二者的申請(qǐng)流程和適用的管理辦法不同。如果是研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，植入物是以科學(xué)研究為目的，適用的法規(guī)是《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》，執(zhí)行相應(yīng)科研部門的醫(yī)學(xué)倫理程序［32］；而醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)，適用的法規(guī)是《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《中華人民共和國(guó)藥品管理法》；如植入物以上市為目的，則要按照相應(yīng)的臨床藥理中心的流程進(jìn)行。

2.制定臨床試驗(yàn)方案

在臨床試驗(yàn)開始前，應(yīng)撰寫詳細(xì)的臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究病歷等文件，并由專家組進(jìn)行方案的論證。項(xiàng)目臨床試驗(yàn)方案包括但不限于：入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估算、治療方案及試驗(yàn)流程、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及安全性評(píng)估、不良事件記錄與處理、受試者費(fèi)用說(shuō)明和隱私保護(hù)等內(nèi)容。樣本量估算需要確定是否設(shè)置對(duì)照組、計(jì)算方法以及脫落因素的考慮等。受試者費(fèi)用說(shuō)明需明確免費(fèi)與收費(fèi)項(xiàng)目、補(bǔ)助項(xiàng)目、受試者損害的醫(yī)療處理和賠償?shù)荣M(fèi)用來(lái)源。知情同意書主要面向受試者，重點(diǎn)說(shuō)明受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)與收益，自由退出的權(quán)利，有關(guān)費(fèi)用和補(bǔ)償，個(gè)人信息保密等問題。研究病歷主要詳細(xì)記錄受試者參加臨床試驗(yàn)期間的全部資料與數(shù)據(jù)。

3.倫理審查

倫理審查由所在醫(yī)院倫理委員會(huì)進(jìn)行，內(nèi)容主要包括試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施、試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與收益、受試者的招募、知情同意書告知的信息、知情同意的過程、受試者的醫(yī)療保護(hù)、隱私和保密等內(nèi)容。倫理委員會(huì)充分討論后，作出批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)、修改后批準(zhǔn)、修改后再審、暫?；蛘呓K止研究的決定。研究者獲得批準(zhǔn)后方可開展臨床試驗(yàn)。

（三）臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買

1.確定是否購(gòu)買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》提出了“申辦方應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)”的建議，申辦方一般是指賠付責(zé)任主體即研究者，被保險(xiǎn)人也多為申辦方。對(duì)于研究者發(fā)起的科研臨床試驗(yàn)而言，建議購(gòu)買臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)。

2.臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)購(gòu)買與注意事項(xiàng)

研究者需在有臨床試驗(yàn)保險(xiǎn)從業(yè)資質(zhì)的保險(xiǎn)公司購(gòu)買保險(xiǎn)。雙方首先簽署“保密協(xié)議”，保障信息安全和自身利益，保險(xiǎn)方案需要根據(jù)臨床試驗(yàn)內(nèi)容確定“免賠額”、“每人賠償限額”、“累計(jì)賠償限額”、“保險(xiǎn)年限”和“特別約定”等附加條款內(nèi)容。特別需要注意的是可與保險(xiǎn)公司協(xié)商制定“相關(guān)性賠付比例”，根據(jù)與臨床試驗(yàn)的相關(guān)性制定賠付比例。確定方案與報(bào)價(jià)后對(duì)保險(xiǎn)公司出具的投保單內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)并支付保單，在保險(xiǎn)生效期內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（四）臨床試驗(yàn)的開展

臨床試驗(yàn)開展分為受試者篩選、手術(shù)操作流程、病人隨訪、中止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和原因記錄、臨床試驗(yàn)不良事件處理五個(gè)方面，下文針對(duì)橈骨遠(yuǎn)端骨折和鎖骨骨折病人展開的臨床試驗(yàn)為例進(jìn)行說(shuō)明。

1.受試者篩選

受試者篩選時(shí)需遵循以下步驟：①院前完成常規(guī)檢查；②評(píng)估病人是否具有手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證；③若病人擬進(jìn)行手術(shù)，則入院進(jìn)行入排篩選，病人年齡在18～85周歲發(fā)生橈骨遠(yuǎn)端等特殊形態(tài)非負(fù)重部位的骨折，并愿意且能夠簽署知情同意書即可入組；若病人拒絕臨床試驗(yàn)或合并對(duì)臨床試驗(yàn)影響較大的其他疾病或情況，則被排除；④簽署知情同意書，向病人詳細(xì)解釋本臨床試驗(yàn)過程，如研究?jī)?nèi)容、研究過程、受試者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)等，病人在充分知情基礎(chǔ)上簽署知情同意書；⑤完善試驗(yàn)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查，推薦實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），絕經(jīng)前女性還需進(jìn)行尿妊娠試驗(yàn)（尿HCG）；臨床檢查包括12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、骨折部位X線檢查、骨折部位CT+三維重建；⑥完善功能評(píng)估，以橈骨遠(yuǎn)端骨折為例，建議行Gartland-Werley 腕關(guān)節(jié)功能評(píng)分和疼痛視覺模擬量表（VAS）評(píng)分；⑦完善研究病歷填寫，研究病歷內(nèi)容建議包括病人基本信息、生命體征、疾病信息、既往史、合并用藥、各項(xiàng)檢查報(bào)告和評(píng)分表等。

2.手術(shù)操作流程

（1）橈骨遠(yuǎn)端骨折 ①病人麻醉穩(wěn)妥后，取平臥位，上臂外展，使用上肢止血帶，手術(shù)區(qū)域常規(guī)消毒。②沿左橈側(cè)腕屈肌于掌長(zhǎng)肌腱間作一8～10 cm長(zhǎng)的切口，遠(yuǎn)端0.5 cm 作一折尺形切口。切開皮膚及皮下組織，向下鈍性分離，向內(nèi)可感橈動(dòng)脈搏動(dòng)，切口內(nèi)側(cè)檢橈側(cè)腕屈肌腱，沿橈側(cè)腕屈肌于掌長(zhǎng)肌腱間隙向下鈍性分離；切斷旋方肌并標(biāo)記，向兩側(cè)分離旋前方肌，直至橈骨骨折端，可見橈骨粉碎性骨折，骨折端見淤血及軟組織。③清除骨折端軟組織及淤血，復(fù)位后使用克氏針臨時(shí)固定骨折，將個(gè)性化接骨板置于橈骨掌側(cè)合適位置，按照術(shù)前規(guī)劃的釘孔和可吸收螺釘依次鉆孔、測(cè)深、攻絲、擰螺釘。④“C”型臂X 線機(jī)透視見骨折對(duì)位良好，骨折對(duì)合良好，內(nèi)固定可靠。⑤傷口內(nèi)沖洗槍反復(fù)清洗傷口，止血，清點(diǎn)紗布、針、線、器械無(wú)誤，逐層縫合各層傷口。⑥無(wú)菌敷料適度加壓包扎傷口。

（2）鎖骨骨折 ①頸叢麻醉滿意后，取仰臥位，抬高患側(cè)肩部，常規(guī)消毒鋪巾。②沿鎖骨走形縱行切開皮膚、筋膜組織，顯露骨折斷端，見鎖骨骨折斷端側(cè)方移位，清除周圍淤血及嵌頓組織，扣鉗輔助復(fù)位，使用個(gè)性化鎖骨接骨板固定，按照術(shù)前規(guī)劃的釘孔和可吸收接骨螺釘依次鉆孔、測(cè)深、攻絲、擰螺釘；術(shù)中透視見內(nèi)固定物位置良好，骨折對(duì)線良好。③徹底止血，以雙氧水、活力碘、生理鹽水沖洗切口，逐層縫合切口。④無(wú)菌敷料適度加壓包扎傷口。

（3）手術(shù)操作注意事項(xiàng) ①注意可吸收接骨螺釘?shù)倪x擇，在接骨板設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮可吸收螺釘?shù)钠放萍耙?guī)格參數(shù)；②注意接骨板與骨折部位骨面的匹配，注意螺釘植入方向和松緊程度；③徹底沖洗，防止材料碎片殘留。

3.受試者隨訪

病人術(shù)后即刻、術(shù)后6 周、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月隨訪時(shí)按計(jì)劃復(fù)查臨床試驗(yàn)方案要求的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，并填寫相應(yīng)功能評(píng)分表和研究病歷。復(fù)查X線檢查對(duì)骨折愈合情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。以橈骨遠(yuǎn)端骨折為例，可根據(jù)以下指標(biāo)判斷骨折愈合情況［33］：①腕關(guān)節(jié)局部有無(wú)壓痛及縱向叩擊痛；②局部有無(wú)異?；顒?dòng)；③X線片顯示骨折線是否模糊，有無(wú)連續(xù)性骨痂通過骨折線；④腕關(guān)節(jié)功能評(píng)分，如VAS評(píng)分和Gartland-Werley 腕關(guān)節(jié)評(píng)分。

需要注意的是，臨床試驗(yàn)期間受試者的功能評(píng)分和影像學(xué)資料評(píng)估應(yīng)采用雙盲法，由3名具有5年以上評(píng)估資歷的臨床醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)隨訪滿12個(gè)月且受試者恢復(fù)良好時(shí)，即可完成臨床試驗(yàn)隨訪過程。當(dāng)受試者完成臨床試驗(yàn)隨訪后，若出現(xiàn)與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的疾病或并發(fā)癥，仍可聯(lián)系醫(yī)師進(jìn)行隨訪治療，以解除受試者的病痛和進(jìn)一步觀察該臨床試驗(yàn)可能存在的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

4.中止臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和原因記錄

如中止臨床試驗(yàn)需遵循以下標(biāo)準(zhǔn)：①受試者主觀退出臨床試驗(yàn)；②試驗(yàn)期間發(fā)生不良事件而導(dǎo)致試驗(yàn)中止；③受試者失訪或出現(xiàn)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)定的情況則中止臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)結(jié)束后需記錄受試者結(jié)束研究的日期，若提前退出，記錄其退出的原因。

5.臨床試驗(yàn)不良事件處理

臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，無(wú)論與試驗(yàn)植入物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。受試者出現(xiàn)不良事件時(shí)，研究者應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行積極干預(yù)，直至受試者病情得到控制。任何不良事件都應(yīng)如實(shí)詳細(xì)記錄，包括不良事件的名稱、發(fā)生和終止的時(shí)間、嚴(yán)重程度、與已知事件的關(guān)系、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，最后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。當(dāng)判斷該不良事件屬于嚴(yán)重不良事件時(shí)，無(wú)論與試驗(yàn)植入物有無(wú)關(guān)系，必須立即采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)在獲悉后24 h內(nèi)報(bào)告醫(yī)院倫理委員會(huì)。不良事件發(fā)生期間根據(jù)保險(xiǎn)條款規(guī)定進(jìn)行相應(yīng)賠償。

三、結(jié)語(yǔ)

增材制造的可降解個(gè)性化接骨板由于具備可定制的個(gè)性化外形、良好的生物安全性和降解性能，在骨折內(nèi)固定術(shù)中具有巨大優(yōu)勢(shì)，未來(lái)有望在臨床中得到廣泛應(yīng)用。本共識(shí)以有機(jī)/無(wú)機(jī)復(fù)合材料接骨板為例，著重討論其設(shè)計(jì)制造和臨床試驗(yàn)的規(guī)范化流程，為可降解個(gè)性化接骨板的制備和臨床試驗(yàn)提供參考。今后仍需不斷規(guī)范可降解個(gè)性化接骨板增材制造設(shè)計(jì)、制備和臨床試驗(yàn)流程中的原則和標(biāo)準(zhǔn)，以期實(shí)現(xiàn)可降解個(gè)性化接骨板增材制造及臨床試驗(yàn)流程的有效性和統(tǒng)一化，加速其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

公告和免責(zé)聲明

本專家共識(shí)僅基于專家臨床經(jīng)驗(yàn)和多中心研究結(jié)果的建議，不是制定醫(yī)療實(shí)踐決定的唯一準(zhǔn)則，不應(yīng)被用作懲戒醫(yī)師的法規(guī)依據(jù)。本專家共識(shí)的全部陳述和建議主要基于部分專家的意見，并非為科學(xué)證實(shí)的資料。本專家共識(shí)不包含未表達(dá)或隱含的內(nèi)容，同時(shí)也不保證適用于各種臨床試驗(yàn)。所涉及內(nèi)容不承擔(dān)醫(yī)患雙方及任何第三方依據(jù)本專家共識(shí)所作任何決定所產(chǎn)生的任何損失的賠償責(zé)任。本專家共識(shí)也不作為醫(yī)患雙方依據(jù)本專家共識(shí)提供的醫(yī)療建議所引發(fā)的使用者與病人或使用者與任何其他人構(gòu)成醫(yī)患法律糾紛處理的法律依據(jù)。