張滿英，吳春城，毛乾國，葛 勝

（1.廈門市中醫(yī)院感染疾病科，福建 廈門 361009；2.廈門大學(xué)國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心，福建 廈門 361009）

手足口?。╤and-foot-mouth disease）是由腸道病毒導(dǎo)致的急性傳染病，以發(fā)熱、手、足、口腔等部位皮疹、皰疹或潰瘍?yōu)橹饕卣鳎冒l(fā)于5 歲以內(nèi)兒童，重癥病例多因感染腸道病毒71 型（enterovirus 71，EV71）所致[1]。感染EV71 可導(dǎo)致無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣脊髓炎、癱瘓、肺水腫和心肌損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥，但尚未發(fā)現(xiàn)EV71 感染引起以重癥肝損傷為主要表現(xiàn)的臨床病例。本文報道1 例由EV71 引起的以嚴(yán)重肝損傷為首要表現(xiàn)的臨床病例，以期為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

患兒，女，4 歲6 個月，因“皮疹3 天，納呆、身目尿黃2 天”于2019 年6 月22 日就診于廈門市中醫(yī)院感染疾病科。發(fā)病第1 天出現(xiàn)皮疹，皮疹首見于手足心、臀部，繼而出現(xiàn)于胸腹部、背部，皮疹性質(zhì)不詳，伴皮膚瘙癢，無發(fā)熱，無咳嗽，無咽痛，無腹瀉，自行就診于當(dāng)?shù)卦\所，予“阿昔洛韋軟膏”外涂，并予口服“復(fù)方板藍(lán)根顆粒、利巴韋林顆粒、氯雷他定”治療。發(fā)病第2 天出現(xiàn)食欲下降，進(jìn)食量較前減少約1/2，身目發(fā)黃，尿色深黃，就診于廈門市第五醫(yī)院，查肝功能：總膽紅素149.0 μmol/L，直接膽紅素82.6 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶546.5 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶191.8 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶144 IU/L，堿性磷酸酶428.24 IU/L，總膽汁酸125.5 μmol/L，余正常，遂轉(zhuǎn)診我院。入院查體：體溫37.0 ℃，脈搏92 次/min，呼吸21 次/min，體重20 kg，精神良好，皮膚鞏膜黃染，胸前可見散在米粒樣丘疹，疹間皮膚正常，壓之褪色，高出皮膚，未見肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽部稍充血，扁桃體Ⅰ°腫大，未見化膿點，余未見異常陽性體征?；颊吒改阜裾J(rèn)患兒近期有服用其它可疑肝損藥物，既往體建，否認(rèn)有遺傳基因、代謝性疾病，其同住一起的弟弟在患者發(fā)病前2周于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為手足口病。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)7.9×109/L，中性粒細(xì)胞49%，單核細(xì)胞11.8%，淋巴細(xì)胞28.6%，血小板計數(shù)443×109/L，C 反應(yīng)蛋白正常（＜0.5 mg/L），異形淋巴細(xì)胞未見異常；肝功能：前白蛋白148.9 mg/L，總蛋白63 g/L，白蛋白35 g/L，總膽紅素201.8 μmol/L，直接膽紅素131.1 μmol/L，間接膽紅素70.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶317 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶124 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶109 IU/L，堿性磷酸酶371 IU/L，總膽汁酸34 μmol/L，余正常；大便常規(guī)正常，糞便培養(yǎng)陰性，血培養(yǎng)陰性，弓形蟲IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgM 抗體、巨細(xì)胞病毒IgM 抗體、Ⅱ型單純皰疹病毒IgG 抗體均陰性，EB 病毒IgM 抗體陰性、IgA 抗體均陰性，血清EB-DNA＜500 IU/ml，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒標(biāo)志物檢測陰性，血清銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白正常。活化部分凝血活酶時間和部分凝血活酶時間均正常。肝臟超聲檢查未見肝脾腫大。留取咽拭子、肛拭子及血培養(yǎng)送廈門大學(xué)實驗室檢測，采用金麥格病毒DNA/RNA 共提取試劑盒離心柱法（金麥格生物技術(shù)有限公司，北京）按照生產(chǎn)商說明從樣品中提取病毒RNA，經(jīng)檢測急性期咽拭子EV71 陽性，急性期肛拭子腸道病毒陰性，恢復(fù)期咽拭子與肛拭子均為腸道病毒陰性（圖1）。病毒檢測陽性的急性期咽拭子標(biāo)本用于病毒分離培養(yǎng)，采用RD 細(xì)胞系用于病毒分離培養(yǎng)，經(jīng)過3 輪盲傳之后均未出現(xiàn)細(xì)胞病變效應(yīng)。血清中和效價測定：采用酶聯(lián)免疫斑點法中和實驗進(jìn)行兩份血清的中和活性測定，檢測結(jié)果表明急性期和恢復(fù)期血清均能中和JS-52-3（EV71-C4 亞型）毒株，急性期血清的中和效價達(dá)到1∶1024，恢復(fù)期的血清效價達(dá)到1∶2048。臨床診斷：手足口?。‥V71 感染，輕型）。入院后予復(fù)方甘草酸苷、多稀磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸保肝降酶退黃治療，并予阿昔絡(luò)韋抗病毒治療21 d，于2019年7 月12 日復(fù)查肝功能：總膽紅素79.5 μmol/L，直接膽紅素45.8 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶20 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶32 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶27 IU/L，余正常。肝功能恢復(fù)明顯好轉(zhuǎn)、皮疹消退、體溫正常?；颊哂?019 年7 月13 日出院，出院2 周隨訪復(fù)查肝功能：總膽紅素28.5 μmol/L，直接膽紅素10.8 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶24 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶28 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶25 IU/L，余正常，患者精神狀態(tài)良好，無發(fā)熱皮疹等不適。

圖1 EV71 Real-time 測試體系

2 討論

腸道病毒性肝炎發(fā)病機制尚不明確，有文獻(xiàn)報道[2-5]，柯薩奇病毒B、柯薩奇病毒A、艾柯病毒9、艾柯病毒11、艾柯病毒18、艾柯病毒30、艾柯病毒21、艾柯病毒33、艾柯病毒3、艾柯病毒6 與嬰幼兒肝炎有關(guān)。國內(nèi)也有手足口病引起肝損傷相關(guān)報告，黃瑛等[6]對昆明市15 歲以上手足口病的流行病學(xué)特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100 例手足口病患者中存在肝損害者占36.36%。余瓊?cè)A等[7]在218 例手足口病患者中發(fā)現(xiàn)，肝功能異常6 例，其中1 例患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高達(dá)658 U/L。龐保東等[8]對唐山市2009年兒童手足口病臨床流行病學(xué)特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)931 例住院患兒中有145 例（15.6%）并發(fā)肝損害。目前尚未發(fā)現(xiàn)有EV71 造成以嚴(yán)重肝損害為主要表現(xiàn)的病例報道，許多報告僅限于新生兒重癥或暴發(fā)性肝炎。腸道病毒性肝炎發(fā)病機制尚不明確，普遍認(rèn)為EV71 通過口腔進(jìn)入消化道，經(jīng)在咽、腸道淋巴結(jié)繁殖擴(kuò)張后浸入局部淋巴結(jié)導(dǎo)致第一次病毒血癥后，病毒經(jīng)血液循環(huán)浸入肝、脾等處大量繁殖，病毒直接裂解肝細(xì)胞，同時引起肝細(xì)胞膜隱蔽抗原暴露，導(dǎo)致Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)一步加重肝損傷[9]。有研究認(rèn)為[10]，可能是一個微小但關(guān)鍵的基因發(fā)生改變導(dǎo)致肝損傷或病毒突變導(dǎo)致毒性增強引起的肝損傷或個體宿主基因因素等引起肝損傷加重。

該例患兒皮疹表現(xiàn)輕，病程中未出現(xiàn)發(fā)熱，以肝功能損傷為首要表現(xiàn)，急性期咽拭子未能培養(yǎng)出病毒，因病毒載量低，無法擴(kuò)增。然而，有文獻(xiàn)報道[11]，并非所有EV71 感染病例都能從血液中分離和培養(yǎng)病毒。因腸道病毒亞型眾多，且目前尚沒有一種簡便的方法來識別所有的腸病毒性肝炎，輕度腸病毒性肝炎的發(fā)病率有可能比實際報道的高。因此，需高度重視腸道病毒引起肝損害的發(fā)生，治療手足口病的同時，應(yīng)關(guān)注肝功能損傷的風(fēng)險，如出現(xiàn)肝功能損傷，應(yīng)積極地給予保肝治療，減少和避免肝臟進(jìn)一步損傷，預(yù)防肝衰竭的發(fā)生，減少病死率，如條件允許，進(jìn)行病毒培養(yǎng)、擴(kuò)增，以了解手足口病引起肝損傷的發(fā)病機制。