王洋洋，劉 艷，張新宇，李國(guó)棟

（山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1普外科；2血液內(nèi)科，山東 泰安 271000）

胃癌是胃上皮來(lái)源的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為17.6/10 萬(wàn)，其發(fā)病率占我國(guó)消化道惡性腫瘤的首位，在全身癌癥發(fā)病率中占第三位[1]。胃癌因起病隱匿、癥狀不典型、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)幾率高等特點(diǎn)，預(yù)后較差，明確胃癌術(shù)后的影響因素具有重要臨床意義[2]。反應(yīng)炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)的指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)[3]、C 反應(yīng)蛋白與白蛋白比率[4]和預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(prognostic nutritional index,PNI)[5]可以幫助預(yù)測(cè)癌癥的預(yù)后。紅細(xì)胞是血液中數(shù)量最多的有形成份，同時(shí)也是機(jī)體通過(guò)血液運(yùn)送氧氣最主要的媒介。 紅細(xì)胞體積分布寬度（red cell vol?ume distributing width，RDW）是反映外周血紅細(xì)胞體積一致性的參數(shù)，所表達(dá)的內(nèi)容是紅細(xì)胞體積大小的均勻程度[6]。高RDW 與慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)[7]，提示RDW 對(duì)癌癥預(yù)后的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。Koma等[8]發(fā)現(xiàn)術(shù)前RDW 可以預(yù)測(cè)肺癌患者的生存預(yù)后。本研究采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)RDW，評(píng)價(jià)術(shù)前和術(shù)后RDW 水平對(duì)胃癌預(yù)后的判斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年2 月-2020 年12 月山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科收治的接受根治性胃切除術(shù)的111 名患者為研究對(duì)象。其中男性86例，女性25 例，年齡48～83 歲，平均年齡（56.8±10.5）歲，本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)報(bào)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織病理學(xué)明確診斷為胃癌；（2）術(shù)前未接受過(guò)放療、化療或免疫治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型癌癥；（2）不適合進(jìn)行手術(shù)治療的胃癌患者；（3）臨床資料不全。

1.3 指標(biāo)的測(cè)定

1.3.1 患者人口學(xué)資料的收集 收集患者人口學(xué)信息及臨床資料，包括患者年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM 分期、是否存在淋巴浸潤(rùn)或血管浸潤(rùn)等。腫瘤浸潤(rùn)深度和區(qū)域淋巴結(jié)狀況按國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)于2010 年提出的第七版TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行分類。根據(jù)日本胃癌分類標(biāo)準(zhǔn)確定臨床病理結(jié)果。所有患者均接受遠(yuǎn)端部分切除、近端部分切除或全胃切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃。37 例接受術(shù)后輔助化療，所有患者均未接受放射治療。通過(guò)影像學(xué)診斷手段，包括胸部X 光、上消化道纖維鏡檢、超聲檢查和/或計(jì)算機(jī)斷層掃描定期檢查患者的早期復(fù)發(fā)情況。

1.3.2 血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果收集 患者手術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月時(shí)抽取肘靜脈血3 mL，2 500 r/min 離心15 min，留取血清。 用Sysmex XE-5000 血細(xì)胞分析儀檢測(cè)RDW 和血小板，用AU640 全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)血紅蛋白濃度、血清白蛋白水平(AIb)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)水平、RDW 以及外周血淋巴細(xì)胞(LC)、血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，試劑盒均購(gòu)于美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司。我院檢驗(yàn)科RDW 的正常參考范圍是11.0%～16.0%。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，將患者分為術(shù)前DRW 高水平組（RDWHigh）組和RDW低水平組（RDWLow）組。

1.3.3 隨訪 所有患者都通過(guò)門(mén)診或電話隨訪，術(shù)后第一年每3個(gè)月隨訪1次，從第二年開(kāi)始，每6個(gè)月隨訪1次，直至患者死亡或研究結(jié)束。本組患者術(shù)后中位隨訪時(shí)間為42 個(gè)月。記錄患者總體生存率（over?allsurvival，OS）、無(wú)病生存期（Disease-free survival，DFS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier 法，log-rank 檢驗(yàn)比較各組生存曲線差異。 將單因素生存分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox 回歸進(jìn)行多因素分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征患者術(shù)前RDW 水平比較術(shù)前患者RDW 范圍為在10.5%～37.1%，平均為(15.6±2.8)%。 患者 年 齡≥70 歲(P=0.046)、腫 瘤≥4 cm(P=0.021)、T 分期(P=0.033)或臨床分期較晚(P=0.044)、合并淋巴管(P=0.042)或血管侵犯(P=0.030)、合并術(shù)后并發(fā)癥(P=0.045)患者的術(shù)前RDW 顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 不同臨床特征患者術(shù)前RDW水平比較

2.2 患者術(shù)前RDW 水平對(duì)預(yù)后的影響ROC 曲線分析顯示，術(shù)前RDW 對(duì)5 年OS 預(yù)測(cè)的最佳臨界值為14.85%(AUC=0.731，P=0.0042)。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，將患者分為術(shù)前RDWHigh組(RDW≥14.85%，n=32)和RD?WLow組(RDW<14.85%，n=79)，比較兩組患者的生存率的差異。生存分析顯示，與RDWHigh組相比，RDWLow組 患 者 的5 年OS（χ2=5.632，P<0.01）及DFS（χ2=1.544，P=0.044）均明顯較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1~3。

圖2 術(shù)前RDW水平對(duì)胃癌患者總體生存時(shí)間的影響

圖3 術(shù)前RDW水平對(duì)胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的影響

2.3 不同臨床特征患者術(shù)后RDW 水平比較患者術(shù)后平均RDW 為(15.46±3.6)%，范圍11.50～33.10。卡方檢驗(yàn)顯示，年齡≥70 歲(P=0.041)、腫瘤≥4 cm(P=0.002)、T 分期(P=0.013)或臨床分期較晚(P=0.035)、合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.042)、合并淋巴管(P=0.047)或血管侵犯(P=0.025)、合并術(shù)后并發(fā)癥(P=0.032)、行開(kāi)放性手術(shù)(P=0.037)患者的術(shù)后RDW 顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征患者術(shù)后RDW水平比較

2.4 術(shù)后RDW 水平對(duì)患者預(yù)后的影響ROC 曲線分析顯示，術(shù)后RDW 對(duì)5 年OS 預(yù)測(cè)的最佳臨界值為14.05(AUC=0.695，P=0.003)。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，將患者分為術(shù)后RDWHigh組(RDW≥14.05%，n=59)和RDW?Low組(RDW<14.05%，n=52)，比較兩組患者的生存率的差異。生存分析顯示，與RDWHigh組相比，RDWLow組患 者 的5 年OS（χ2=5.762，P<0.0001）及DFS（χ2=2.682，P=0.0003）均明顯較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4~6。

圖4 術(shù)后RDW對(duì)胃癌患者5年生存率的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 影響患者OS 的Cox 多因素分析Cox 多因素分析發(fā)現(xiàn)，分化程度(P=0.005)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.001)、臨床分期(P=0.038)、術(shù)后RDW(P=0.025)是影響患者OS 的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，輔助化療(P=0.026)是影響患者OS的獨(dú)立性保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

表3 影響患者預(yù)后生存的Cox多因素分析

2.6 影響患者DFS的Cox多因素分析Cox多因素分析顯示分化程度(P=0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、臨床分期(P=0.003)、術(shù)后RDW(P=0.006)是影響患者DFS的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，輔助化療(P=0.002)是影響患者DFS的獨(dú)立性保護(hù)因素，見(jiàn)表4。

圖5 術(shù)后RDW水平對(duì)胃癌患者總體生存時(shí)間的影響

圖6 術(shù)后RDW水平對(duì)胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的影響

表4 影響胰腺癌患者OS的Cox多因素分析

3 討論

RDW 與機(jī)體炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，對(duì)癌癥預(yù)后的早期預(yù)測(cè)有一定臨床價(jià)值[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前及術(shù)后RDW 水平均與年齡、腫瘤直徑、臨床分期、淋巴管或血管侵犯、術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。腫瘤患者RDW升高可能與腫瘤細(xì)胞自身及腫瘤微環(huán)境引起的炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。炎癥反應(yīng)抑制紅細(xì)胞了對(duì)促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)，也減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞的鐵釋放，從而縮短了紅細(xì)胞的存活，導(dǎo)致RDW 的升高[12]。RDW 的升高在一定程度上反映了胃癌患者炎癥的嚴(yán)重程度，而年齡、腫瘤直徑、臨床分期、淋巴管或血管侵犯、術(shù)后并發(fā)癥均與炎癥有關(guān)。分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、輔助化療是影響患者生存預(yù)后的影響因素，這與既往報(bào)道一致[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的炎癥狀態(tài)與預(yù)后密切相關(guān)[14]。外周中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)以及C-反應(yīng)蛋白被認(rèn)為是多種癌癥的預(yù)后指標(biāo)。本研究RDW 作為反映炎癥的一個(gè)指標(biāo)，也與患者預(yù)后有關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后RDW 是胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。胃癌患者常出現(xiàn)吞咽困難、消化道梗阻和出血，可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況也是影響胃癌預(yù)后的重要因素。Han等[15]和Murakami 等[11]報(bào)道稱，術(shù)前白蛋白水平是判斷食管胃交界部腺癌患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。胡歌等[16]和也認(rèn)為RDW 與營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，本研究中觀察到的RDW與預(yù)后密切相關(guān)可能部分是由于營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)預(yù)后的影響。

綜上所述，術(shù)前及術(shù)后RDW 可作為GC 患者的預(yù)后指標(biāo)。由于測(cè)定血清標(biāo)記物快速、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)，術(shù)后RDW 在常規(guī)臨床環(huán)境下是一個(gè)有用的預(yù)后指標(biāo)。但本研究也存在一定的局限性。例如本研究為回顧性研究，可能存在回憶偏倚和選擇偏倚；檢測(cè)術(shù)后RDW 的最佳時(shí)間目前仍不清楚，對(duì)術(shù)后RDW 進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)可能比術(shù)后1 個(gè)月RDW 更能提供有益的預(yù)后信息；本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較小，未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，證實(shí)本研究結(jié)論。