吳葉娟， 陳 豪， 包 涵， 龔小慧， 魏 東

(上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科， 上海 200062)

《美國感染病學(xué)會2016年更新版念珠菌病處理臨床實(shí)踐指南》(以下簡稱指南)[1]推薦兩性霉素B治療新生兒侵襲性假絲酵母菌病及假絲酵母菌敗血癥；未接受過氟康唑預(yù)防患者可選氟康唑治療；新生兒中樞假絲酵母菌感染推薦兩性霉素B，氟康唑僅作為初始治療有效后降階梯治療藥物。因兩性霉素B價格昂貴，容易發(fā)生致死性低鉀血癥和腎毒性等副作用[2]，其在國內(nèi)新生兒真菌敗血癥的臨床應(yīng)用仍有一定的限制。國內(nèi)推薦氟康唑為新生兒真菌感染首選[3]。目前新生兒真菌敗血癥治療仍具挑戰(zhàn)，在中國西部仍有8.7%的病死率[4]。近年來近平滑假絲酵母菌(Candidaparapsilosis，C.para)感染逐漸增加，位居假絲酵母菌敗血癥第2位[5-7]，在歐洲、亞洲和南美洲一些醫(yī)院C.para感染率甚至超過白色假絲酵母菌(Candidaalbican，C.alb)，逐漸成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房重要的真菌感染致病菌。隨著極低和超低體重兒的增多，氟康唑預(yù)防真菌感染成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房常規(guī)，氟康唑在新生兒科臨床應(yīng)用日益增多，耐氟康唑C.para菌株已引起人們重視[8-11]。有報道使用過氟康唑的患者更易發(fā)生C.para感染[12]。因此，探討新生兒近平滑假絲酵母菌敗血癥(Neonatal Candida parapsilokis sepsis， NCPS)抗真菌藥物的選擇非常必要。伏立康唑是侵襲性曲霉菌感染的首選藥物，但其對假絲酵母菌敗血癥也有很好的效果[13]，新生兒真菌感染使用伏立康唑治療的研究仍有限[1]。本研究回顧性分析了氟康唑和伏立康唑治療NCPS的臨床效果，以期為NCPS抗真菌藥物選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 患者來源

選取上海市兒童醫(yī)院新生兒科2014—2018年收治的NCPS 55例?；厩闆r見表1。

1.2 新生兒NCPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,13-14]

(1) 不同部位兩份血培養(yǎng)結(jié)果均為C.para；(2) 有臨床敗血癥的特點(diǎn)[15]，包括體溫改變、喂養(yǎng)不耐受、體重不增、呼吸暫停等一項或多項。

1.3 治療方案[1,3,14]

所有患兒均進(jìn)行了腦脊液、眼底、骨骼X線、頭顱影像學(xué)、心超和腹部臟器超聲檢查。血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰前每3 d復(fù)查血培養(yǎng)1次，轉(zhuǎn)陰3 d后再復(fù)查1次，連續(xù)2次血培養(yǎng)陰性為轉(zhuǎn)陰。用藥前均對患兒家屬進(jìn)行了詳細(xì)告知并簽署了知情同意書。氟康唑治療劑量12 mg/(kg·d)[16]，每日1次靜脈滴注。伏立康唑治療劑量： 7 mg/(kg·次),每12小時1次,靜脈滴注[17]。2周內(nèi)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰者，繼續(xù)治療至少2周且所有癥狀、體征、腦脊液和影像學(xué)異?；謴?fù)正常停藥；滿2周未轉(zhuǎn)陰者(從抽血時間開始計算)，換為伏立康唑或氟康唑繼續(xù)治療，若轉(zhuǎn)陰再繼續(xù)治療至少2周，停藥指征同前。否則繼續(xù)更換抗真菌藥物，如兩性霉素B等。治療未滿2周出現(xiàn)病情進(jìn)展(發(fā)生休克、DIC等)則在積極抗休克、治療DIC等同時更換為兩性霉素B?？偗煶?～12周。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

包括初始治療顯效和初始治療不顯效。治療2周內(nèi)血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰為初始治療顯效；治療2周血培養(yǎng)持續(xù)陽性未轉(zhuǎn)陰或治療未滿2周出現(xiàn)病情進(jìn)展(包括死亡或病情進(jìn)展危重家屬放棄治療)為初始治療不顯效。

1.5 研究方法

回顧性分析NCPS治療情況，根據(jù)首選治療藥物分為首選氟康唑治療組31例和首選伏立康唑治療組24例，比較兩種藥物初始治療顯效比例、包括并發(fā)中樞感染在內(nèi)治愈患者整體療程和病死率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，非正態(tài)分布的計量資料用M(P25，P75)表示，中位數(shù)比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料用例表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒基本情況

首選氟康唑組和首選伏立康唑組間胎齡、出生體重、入院日齡、發(fā)病日齡、性別、分娩方式和胎膜早破、窒息、孕母妊娠期糖尿病和高血壓發(fā)生比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 患兒基本情況Tab.1 The basic information of patients

2.2 患兒臨床情況

2.2.1 治療 首選氟康唑組和首選伏立康唑組間抗生素使用時間、靜脈營養(yǎng)時間，中心靜脈置管比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 首選氟康唑組和首選伏立康唑組間發(fā)熱、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受、腹脹、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)和新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)發(fā)生比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2.3 實(shí)驗室結(jié)果 首選氟康唑組和首選伏立康唑組間血白細(xì)胞異常、血小板減少、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)升高、肝功能異常、腎功能異常、頭顱影像異常發(fā)生比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。C.para藥敏試驗氟康唑和伏立康唑均敏感。

2.2.4 合并癥 首選氟康唑組和首選伏立康唑組間中樞感染、休克發(fā)生比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 患兒臨床情況Tab.2 The clinical information of patients

續(xù)表

2.3 氟康唑和伏立康唑治療效果

2.3.1 NCPS氟康唑治療效果 首選氟康唑治療31例(包括下文14例中樞感染患者)，治愈28例，1例氟康唑治療10 d因病情進(jìn)展更換為兩性霉素B繼續(xù)治療4 d后死亡，2例分別在氟康唑治療6、8 d后，出現(xiàn)感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血等病情進(jìn)展，病情危重，溝通后家屬放棄治療(放棄后均死亡)。首選氟康唑組患者治療初始顯效15例，初始不顯效16例。病死率9.68%。首選氟康唑組治愈患者療程(31.39±12.40) d。28例治愈患者中，15例治療(6.67±2.19) d(P90=9.6 d)后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，明顯短于14 d(本科室設(shè)定的初始治療是否顯效的界限值)(t=-12.951，P<0.01)，療程(23.13±2.72) d。28例中另外13例治療至14 d血培養(yǎng)仍持續(xù)陽性(以下稱需挽救性治療患者)，換為伏立康唑治療(6.31±2.21) d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰(以下稱挽救性治療血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間，不包括氟康唑治療時間)，治療(25.38±10.20) d(以下稱挽救性治療時間，不含氟康唑治療時間)后治愈，需挽救性治療患者療程(氟康唑+伏立康唑前后總療程)為(40.15±11.31) d。

2.3.2 NCPS伏立康唑治療效果 首選伏立康唑治療患者24例，均治愈。初始治療顯效24例，無初始治療不顯效病例，無死亡病例。治療(7.83±2.41) d后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，療程為(25.83±5.55) d。

2.3.3 NCPS伏立康唑與氟康唑治療效果比較 首選氟康唑組治療初始顯效比例低于首先伏立康唑組(χ2=6.469，P<0.01)；挽救性治療時間(t=-0.147，P>0.05)和挽救性治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間(t=-1.891，P>0.05)分別與首選伏立康唑治療組療程及血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間比較，結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但治愈患者療程長于首選伏立康唑組(t=2.136，P<0.05)。

2.3.4 NCPS中并發(fā)C.para中樞感染患兒氟康唑和伏立康唑治療效果比較 55例NCPS中，并發(fā)C.para中樞感染14例，未發(fā)現(xiàn)有眼底真菌感染，局灶性膿腫灶、骨髓炎和腹膜炎患者。首選氟康唑治療8例，療程為(46.38±10.16) d；其中初始治療顯效3例，其療程為(35.67±2.08) d；初始治療不顯效5例(以下稱需挽救性治療患者)，換為伏立康唑繼續(xù)治療(38.80±6.38) d(挽救性治療時間，不包括氟康唑時間)治愈，這些需挽救性治療患者療程(氟康唑+伏立康唑前后總療程)為(52.80±6.38) d。首選伏立康唑治療組6例，療程為(33.33±4.46) d，明顯短于首選氟康唑組療程(t=2.919，P=0.013)；而與首選氟康唑組挽救性治療時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.673，P=0.129)。

2.4 藥物副作用

治愈病例中未發(fā)現(xiàn)皮膚或全身過敏反應(yīng)，未發(fā)生肝腎功能損害或已有肝腎功能損害加重，24例首選伏立康唑和13例伏立康唑營救性治療患兒整個治療過程中無眼底檢查異?；蛟挟惓＜又?。

3 討 論

氟康唑是新生兒包括早產(chǎn)兒侵襲性真菌感染的常用藥物[18]。氟康唑主要副作用是肌酐和肝酶升高，發(fā)生率為5%[18]，其優(yōu)點(diǎn)則是藥物口服后吸收好，口服后不受食物消化、胃液PH和疾病影響，口服生物利用度可達(dá)靜脈用藥的90%。氟康唑和血漿蛋白的結(jié)合率低，只有12%，因此更易穿過血腦屏障，在腦和晶體可達(dá)血濃度的70%，常用于中樞和眼內(nèi)感染的治療[1]。在唾液和肺部的局部濃度可達(dá)血液的1.3和1.2倍[19]，對這些部位的真菌感染也有很好的效果。另外，氟康唑血漿半衰期長，足月兒血漿半衰期可達(dá)70 h，早產(chǎn)兒出生時可達(dá)73 h，出生后6 d達(dá)53 h，出生后12 d達(dá)46 h，其藥代動力學(xué)特點(diǎn)決定其間斷給藥也能達(dá)到很好預(yù)防侵襲性真菌感染的作用[19]。國內(nèi)將其作為新生兒真菌感染治療首選藥物[3]，美國感染病學(xué)會2016年更新版《念珠菌病處理臨床實(shí)踐指南》[1]則將其作為未接受氟康唑治療的假絲酵母菌敗血癥患兒的備選方案。本研究中首選氟康唑治療組初始顯效15例，初始不顯效16例，有效率僅約50%，說明氟康唑?qū)CPS治療效果不佳。本研究還發(fā)現(xiàn)首選氟康唑組伏立康唑挽救性治療療程和首選用伏立康唑組的療程沒有差異，挽救性治療后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間和首選伏立康唑組也無差異，說明兩藥前后應(yīng)用間沒有相加效應(yīng)，表現(xiàn)為無關(guān)作用關(guān)系[20]，進(jìn)一步說明氟康唑?qū)Σ糠諲CPS的治療無效，表現(xiàn)為治療失敗。盡管氟康唑治療新生兒真菌感染的報道較多，但有關(guān)氟康唑治療NCPS的報道很少。王歡等[21]報道9例NCPS經(jīng)氟康唑治療后治愈7例，死亡1例，放棄1例，治療有效率要高于本研究，但病例數(shù)太少。有關(guān)氟康唑治療成人C.para感染的報道也不多。Liu[8]等報道32例C.para敗血癥患者，20例接受氟康唑治療，其余12例接受其他抗真菌藥物治療，結(jié)果總共只有20例治愈，治療有效率不高，也只有大約2/3,與本研究結(jié)果不矛盾。

抗真菌治療失敗可能部分與C.para對氟康唑耐藥有關(guān)[8-11]。Ballot等[22]以氟康唑經(jīng)驗性治療NCPS 32例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有16例對氟康唑耐藥。氟康唑耐藥部分源于其固有的耐藥基因[10,23]；另一部分則源于獲得性耐藥機(jī)制，即C.para耐藥更容易出現(xiàn)于先前用過大扶康或卡泊芬凈等抗真菌藥物的患者[12,24-26]。雖然本研究體外藥敏試驗C.para對氟康唑均敏感，但臨床表現(xiàn)與體外藥敏試驗并不總是完全一致[27]。治療失敗除了與耐藥機(jī)制有關(guān)外，還與基礎(chǔ)疾病、機(jī)體免疫狀態(tài)、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)等有關(guān)[28]。

抗真菌治療失敗判斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無共識[28]，特別是治療后進(jìn)行評估的時間點(diǎn)差異很大[29-30]，如Nucci等[28]推薦為抗真菌藥物治療后2周。本研究主要應(yīng)用血培養(yǎng)結(jié)果或病情進(jìn)展作為初始治療是否顯效的標(biāo)準(zhǔn)，評估時間定在治療后2周。但本研究發(fā)現(xiàn)存活患兒中首選氟康唑初始治療顯效病例血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間為(6.67±2.19) d(P90=9.6 d)，明顯短于14 d，而初始治療不顯效患者14 d時仍然陽性。即從9.6～14 d血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰患者的例數(shù)幾乎沒有太大變化，而且采用伏立康唑挽救性治療時間和首選伏立康唑治療時間并無差異。所以將2周作為氟康唑初始治療顯效的判斷時間點(diǎn)可能偏長。為了盡可能早地更換抗真菌藥物，獲得及時有效的治療，判斷療效的時間有必要縮短，對于氟康唑治療持續(xù)14 d血培養(yǎng)仍陽性的患者提前更換抗真菌藥物可能對縮短整體療程，減少住院時間有益。

伏立康唑是侵襲性曲霉菌感染的首選藥物，但其對假絲酵母菌敗血癥也有很好的效果，研究結(jié)果顯示伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少成人假絲酵母菌敗血癥療效與兩性霉素B繼以氟康唑口服療效相仿[13]。伏立康唑?qū)δX脊液和玻璃體穿透性強(qiáng)[13,31]，有利于治療中樞真菌感染。伏立康唑主要副作用是視覺損害、肝酶升高和皮膚光敏感。因顧慮其副作用多不主張用于2歲以下兒童[2]，但臨床上新生兒真菌感染伏立康唑治療并不少見，特別對于難治性真菌敗血癥新生兒，不少研究發(fā)現(xiàn)伏立康唑不僅有效，而且安全[32-34]。2013年，Celik等[32]以伏立康唑治療17例新生兒侵襲性真菌感染，最終治愈12例，治療有效率高達(dá)70.59%，沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)的副作用。2015年，Atuncu[34]等以伏立康唑成功治愈2例兩性霉素B治療失敗的難治性NCPS，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)副作用。本研究中伏立康唑治療患者24例(包括6例中樞感染)，均治愈，亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)副作用，本研究與上述研究結(jié)果一致，說明伏立康唑治療NCPS有較好的有效性和安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)首選伏立康唑組NCPS治療初始顯效比例高于首選氟康唑組，成活患者整體療程短于首選氟康唑組，并發(fā)C.para中樞感染患兒療程也短于首選氟康唑組，病死率明顯低于首選氟康唑組，說明伏立康唑在治療NCPS中可能有一定優(yōu)勢。這種優(yōu)勢可能與伏立康唑較氟康唑?qū)俳z酵母菌有更強(qiáng)的抗菌活性有關(guān)[1,13,35]；也可能與伏立康唑在新生兒應(yīng)用較少不易出現(xiàn)耐藥株有關(guān)。首選伏立康唑可能較氟康唑更適合NCPS的治療。但伏立康唑在新生兒的臨床應(yīng)用尚缺乏經(jīng)驗，其有效性和安全性仍待進(jìn)一步明確。