于 慧，林 琳，吳 萸，季建敏，季 鷗，沈 群

南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液科，江蘇 南京 210029

髓外漿細胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP）是一種原發(fā)于骨髓造血組織以外，單克隆漿細胞異常增生所致的軟組織惡性腫瘤，占漿細胞腫瘤的3%～5%。EMP可發(fā)生于任何髓外組織器官，多見于頭頸部或上呼吸道，其次為胃腸道，且以單發(fā)病灶為主，而原發(fā)于膽道的EMP 臨床罕見，尚未見報道，其臨床癥狀及影像學檢查結(jié)果與膽總管癌難以鑒別，易被誤診，診斷主要依靠病理檢查。本文報告1例原發(fā)于膽總管的EMP，并結(jié)合文獻，探討此類疾病的治療策略及轉(zhuǎn)歸。

1 病例資料

患者，女，57歲，2014年2月因無明顯誘因出現(xiàn)上腹不適，皮膚鞏膜黃染伴尿色發(fā)黃在外院就診，查腹部B 超示：胰頭占位，膽總管及肝內(nèi)外膽管擴張；血生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶883.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶426.7 U/L，總膽紅素197.2 μmol/L，直接膽紅素115.1 μmol/L，堿性磷酸酶480 U/L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1 124 U/L，總膽汁酸81.78 mmol/L。腹部CT 示：胰頭體積稍增大，肝內(nèi)膽管及膽總管上段擴張，肝胃間隙多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹腔干及腸系膜動脈起始處受包繞，考慮膽總管癌可能大，伴周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝內(nèi)多發(fā)囊腫。腹部MR示：膽總管近胰腺段占位伴膽囊、膽總管上段及肝內(nèi)膽管擴張；肝臟右前葉囊腫。為緩解癥狀，于2014年2月17日行經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術+膽總管塑料支架植入術，術后患者全身黃染明顯減輕。引流膽汁涂片病理找到少量異形細胞。2014 年2 月24 日在全麻下行剖腹探查術，術中見膽囊明顯水腫，張力不高，約7 cm×4 cm 大小，肝十二指腸韌帶肝總動脈處可及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，膽總管右后數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，互相融合，膽總管下段可及一腫塊，3 cm×4 cm，質(zhì)硬，與肝總動脈及下腔靜脈致密粘連，內(nèi)側(cè)緣侵及腸系膜上動脈根部，前壁侵及門靜脈主干，無腹水。遂行胰十二指腸切除（Child 重建）術。術后病理：大體標本見膽總管下段3 cm×2 cm×2 cm 質(zhì)硬區(qū)，與胰腺粘連；光鏡下瘤細胞片狀浸潤，呈不規(guī)則形，胞漿嗜酸，核圓形、橢圓形，偏位，細胞核粗顆粒狀，未見核分裂。病理診斷：膽總管下段圓細胞惡性腫瘤，結(jié)合免疫標記傾向為間變性漿細胞瘤，腫瘤侵犯神經(jīng)、胰腺組織，胃、十二指腸、胰腺切緣均未見癌累及，胃周淋巴結(jié)（1/3）見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化標記示瘤細胞：CD138+++，Vs38C+，Ki?67+50%，CD10、CD20、CD3、CD30、CD34、CD38、CD43、CK?pan、CgA、EMA、CK7、CK20、Syn、S?100、CD79a、Pax?5 及c?myc 均為陰性。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院病理會診結(jié)果：（膽總管下段）漿細胞腫瘤，免疫組化：瘤細胞LCA-，CD20-，CD138+、κ-，λ+，CD19-，CD56少數(shù)+，PAX5-，MUM1+，cyclinD1-，Ki?67+40%。ECT骨掃描示全身骨顯像未見明顯轉(zhuǎn)移瘤征象。術后患者皮膚及鞏膜黃染完全消退，尿色轉(zhuǎn)清。2014年3月底患者出現(xiàn)發(fā)熱，結(jié)合腹部CT檢查診斷為腹腔感染，腹腔積液，左側(cè)胸腔積液。予左側(cè)胸腔積液穿刺引流，同時予抗感染，增強免疫力等治療，體溫恢復正常。腹腔包裹性積液由于位置特殊，穿刺風險較大，未予特殊處理。2014 年4 月復查腹部CT示：①胰十二指腸切除術后改變，術區(qū)結(jié)構紊亂，肝內(nèi)膽管擴張，腸系膜根部、腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)；②肝臟多發(fā)囊腫；③左側(cè)胸腔積液，左肺下葉部分萎縮。2014 年5 月10 日為進一步評估及治療收住本院?；颊呒韧小邦l發(fā)室性早搏”史10余年，未服藥治療。入院時查體：腹部平軟，正中見長約20 cm 手術疤痕。查血常規(guī)示：白細胞5.70×109個/L，血紅蛋白119 g/L，血小板168×109個/L。肝腎功能、血電解質(zhì)、免疫8 項、輕鏈、β2 微球蛋白均正常，尿輕鏈正常，血清免疫固定電泳陰性，乙肝病毒（HBV）?DNA 陰性。骨髓涂片細胞學檢查：骨髓增生明顯活躍，血小板成簇易見。骨髓流式細胞學檢查：CD138+CD19-CD56 0.17%。骨髓活檢病理示：造血組織∶脂肪∶骨小梁約為42∶25∶25，三系造血組織增生尚可，骨髓粒細胞與有核紅細胞比值（M/E）為2～4，髓系散在，紅系散在，可見紅島，巨核系2～4個/高倍鏡視野，間質(zhì)淋巴漿細胞散在。骨髓免疫組化：mpo散在+，lyso 散在+，F(xiàn)8局灶+，Hb?A散在+，CD34局灶+，CD117局灶+，CD38散在+，CD138散在+，Ki?67+＜5%，CD3 局灶+，CD20 局灶+。PET?CT 示：①膽總管下段癌并侵犯周圍組織行手術切除及胃大部切除、十二指腸和胰腺部分切除術后改變；②肝左葉頂近包膜下不規(guī)則低密度區(qū)，氟代脫氧葡萄糖（18F?FDG）攝取增高；③左肺上葉炎癥；④肝右葉囊腫；⑤結(jié)腸節(jié)段性18F?FDG攝取增高，考慮為結(jié)腸生理性攝取或炎癥所致。全腹部增強CT示：左側(cè)膈下軟組織密度影；肝臟多發(fā)囊腫；局灶性脂肪肝；胃部術后改變，腹膜后血管旁脂肪間隙模糊。由于患者為膽總管腫塊及部分胰十二指腸切除術后，曾出現(xiàn)腹腔感染、胸腹腔積液，經(jīng)過局部穿刺及全身抗感染治療，復查PET?CT及腹部增強CT，腹腔局部包裹性積液量較前減少，有望自行吸收?？紤]本例患者病情復雜、手術切除范圍較大；術后病理提示病灶周圍多個淋巴結(jié)累及，但切緣未見腫瘤細胞；患者術后恢復過程中伴發(fā)癥較多，采用環(huán)磷酰胺、沙立度胺及地塞米松（CTD）方案治療（復方環(huán)磷酰胺100 mg每天1 次，沙利度胺100 mg 每晚1 次d1～21，地塞米松15 mg每周1次，每28 d為1個周期），4個療程。之后每3 個月復查腹部CT 提示腹腔包裹性積液量逐步縮小及至消失?；颊咝g后一直體虛，經(jīng)常胃部不適，腹瀉，經(jīng)中藥調(diào)理半年，癥狀完全消失，生活質(zhì)量明顯提高，門診隨訪至今7年余，本病仍處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。

圖1 患者術后合并腹腔感染及積液腹部平掃及增強CT隨訪結(jié)果

圖2 膽總管下段腫瘤組織HE及免疫組織化學染色結(jié)果（×200）

2 討論

EMP為生長于骨髓之外的漿細胞軟組織腫瘤，由Schridde 于1905 年首先報道，可繼發(fā)或者伴發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。約3%～5%的漿細胞腫瘤為原發(fā)性EMP，其特征為原發(fā)于骨髓之外，無MM證據(jù)。原發(fā)EMP中位發(fā)病年齡為55歲，男性多見，男女比例約為2∶1，80%～90%以上發(fā)生在頭頸部，以鼻腔、副鼻竇及鼻咽等上呼吸道最為常見，其次為胃腸道［1-2］。亦曾有發(fā)生于胰腺EMP 的病例報道［3］，而發(fā)生于膽總管部位的EMP至今未見報道。EMP診斷根據(jù)國際骨髓瘤工作組?2014標準［4］，即：①漿細胞克隆性增殖造成的髓外單一腫塊；②骨髓細胞形態(tài)學檢查和骨髓活檢正常；③骨骼檢查包括長骨的X 線檢查正常；④無因漿細胞病所導致的貧血、高鈣和腎損傷；⑤血和尿中無或有低水平的單克隆免疫球蛋白。特別強調(diào)本病的最終診斷必須綜合病理學、放射影像學及臨床特征方可確定。

EMP 一般起病緩慢，為占位性病變，臨床癥狀與腫瘤累及的部位直接相關，根據(jù)腫瘤生長位置、大小及侵犯范圍而定，發(fā)生于鼻咽部可有鼻腔堵塞、嗅覺喪失，發(fā)生于肺部可出現(xiàn)咳嗽咯血。有部分病例為無意中或健康體檢時發(fā)現(xiàn)。EMP 影像學檢查無特殊表現(xiàn)，確診依賴于病理結(jié)果。EMP標本光鏡下可見處于不同成熟階段的漿細胞，呈彌漫性增生和浸潤，腫瘤間質(zhì)較少。免疫組化顯示受累組織完全由漿細胞組成，為典型漿細胞表型，常表達多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）/干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）、CD138、CD20 和PAX5 等［5］，呈輕鏈限制性，即κ或λ其中之一陽性。病理證實為漿細胞瘤后，還應做骨髓、骨骼影像學以及蛋白電泳等檢查排除MM。本例患者以腹部不適、皮膚黃染及尿色發(fā)黃為首發(fā)癥狀，病情進展迅速。因病變位置特殊，外院及時給予膽管引流及剖腹探查術，術中發(fā)現(xiàn)膽總管下段腫塊，與周圍組織粘連并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮惡性腫瘤予以較大范圍的根治性手術，術后病理經(jīng)多家權威醫(yī)院會診，免疫組化提示腫瘤細胞CD138（+）、VsCD38C（+）、λ（+），確診為漿細胞腫瘤?；颊邿o貧血、腎功能不全、高鈣血癥、明顯骨病變和組織損傷表現(xiàn)，血免疫8 項、輕鏈、免疫固定電泳、骨髓穿刺及活檢、染色體分析等均未見異常，PET?CT 提示手術部位術后改變，余未見異常，證實確為原發(fā)于膽道的EMP。

總體而言，EMP的預后較好，5年和10年生存率分別為92%和89%［6］。放療和/或手術治療能夠獲得較好的局部控制率和生存率，但仍有部分患者進展成MM［2］，且多見于診斷為EMP 的2 年內(nèi)［7］，也有診斷EMP 后15 年發(fā)展成MM 的報道。一旦復發(fā)或轉(zhuǎn)化為MM則預后差。有研究發(fā)現(xiàn)，IgG λ陽性的EMP較IgG κ陽性轉(zhuǎn)化為MM 者為多，提示分泌IgG λ輕鏈的漿細胞可能更不成熟，更易進展為MM。而頭頸部以外的EMP更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后更差［8］。

MUM1/IRF4 是干擾素調(diào)節(jié)因子IRF 家族中的一員，在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有表達，其癌基因功能最先在MM 中發(fā)現(xiàn)。Falini 等［8］研究發(fā)現(xiàn)MUM1/IRF4 在漿細胞腫瘤中強表達。研究表明MUM1/IRF4 表達上調(diào)可能是因為癌基因Myc 的活化，而上調(diào)的MUM1/IRF4又通過正反饋機制促進了Myc 的表達，并形成循環(huán)以此維持MM 細胞表型。Shaffer 等［9］研究發(fā)現(xiàn)MM 細胞的存活需要MUM1/IRF4，并且指出在活化B 細胞和MM 中Myc 基因是MUM1/IRF4的直接作用靶點。分裂增殖能力異常增高是惡性腫瘤細胞一個特異的生物學標志。Ki?67是一種與細胞分裂增殖有關的蛋白，其表達量隨細胞周期而發(fā)生動態(tài)變化，被認為是評估人體腫瘤生長的一種重要工具。研究發(fā)現(xiàn)年齡為影響EMP向MM轉(zhuǎn)化的重要因素，而腫瘤大小是影響局部復發(fā)的重要因素，腫瘤直徑≥5 cm 與＜5 cm 時局控率有顯著性差異。本例EMP患者原發(fā)于頭頸外，不良預后因素眾多。腫瘤細胞Ki?67+40%～50%，MUM1陽性，λ陽性；膽總管局部腫塊雖<5 cm，但位置特殊，與相鄰重要臟器粘連，病灶周圍淋巴結(jié)累及，臨床表現(xiàn)兇險。術者采取較大范圍的根治性手術，盡管手術創(chuàng)傷大，術后并發(fā)癥多，但為患者長期生存奠定了基礎。同時，后續(xù)根據(jù)患者術后病理及影像學檢查結(jié)果，為患者制定個體化的治療方案，清除可能的殘留病灶，規(guī)范定期隨訪，對于防治MM轉(zhuǎn)化更為重要。

由于EMP發(fā)病率低且其臨床表現(xiàn)迥異，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，通常以手術切除和/或局部放療為主。淺表包塊，一旦確診EMP后可首選放療。但相當一部分EMP患者由于病灶的特殊性，且缺乏特異的影像學特征，常在病理診斷明確前已進行了部分或完全的手術切除，也就是說手術被作為漿細胞腫瘤診斷的重要組成部分。由于EMP有轉(zhuǎn)化為MM的危險，故而不少專家認為本病應終身隨訪。Alex?iou 等［10］指出單獨接受放療的患者比單獨手術治療和手術加放療的患者更易發(fā)展成MM，盡管EMP對放療敏感，單純放療有效率可達90%～97%，5 年總生存率約為57%～61%。英國學者推薦發(fā)生在頭頸部以外的EMP，可采用手術完整切除腫瘤，切緣陰性者無需輔助放療。Park 等［11］認為腹膜腔部位較大的EMP 放療后并發(fā)癥較多，應選擇手術切除。造血干細胞移植主要用于腫瘤擴散且軟組織腫塊呈增長迅速、難以控制態(tài)勢時［12］。當疾病進展并引起癥狀時必須聯(lián)合化療［13］。有學者提出對腫瘤>5 cm、有不良預后因素（分化差、局部破壞、浸潤明顯等）［14］、復發(fā)等患者聯(lián)合化療對控制疾病進展有益。因此，治療方案的選擇需要綜合考量。根據(jù)不同腫瘤部位、不同臨床表現(xiàn)、不同伴發(fā)癥的患者制定個體化治療策略極為重要。本例患者起病急，臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，影像學檢查高度考慮為膽總管癌，行腫塊及胰、胃、十二指腸部分切除術，術后病理示腫瘤大小為3 cm×2 cm×2 cm，手術切緣未見腫瘤累及，1/3胃周淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移。鑒于患者已行根治性手術，手術切除范圍較大，術后合并癥較多，病理提示切緣陰性，加之病變位于膽總管下段，放療可能帶來的不良反應很大，故給予口服CTD治療4個療程，以期清除可能的殘留病灶，最大可能減少向MM轉(zhuǎn)化，盡管該過程還涉及眾多未知因素。目前患者于本院門診隨訪7年之久，疾病一直處于完全緩解狀態(tài)。

原發(fā)膽總管EMP實屬罕見，治療及預后情況是符合EMP 的一般規(guī)律還是有其他特點難以得知。但至少從本例的診治經(jīng)過可以得出，重要臟器及其周圍的EMP 臨床表現(xiàn)兇險，盡管手術風險極大，及早采取切實有效的根治性手術治療非常重要。術后嚴格的疾病狀態(tài)和預后評估、個體化的治療方案、嚴密的隨訪及MM轉(zhuǎn)化監(jiān)控，是實現(xiàn)患者長期生存的重要保障，缺一不可。