孫 冰，王海昌

1中國(guó)人民解放軍96874部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)，陜西 寶雞 721000；2西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心心臟病醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710077

1 研究背景

《中國(guó)心血管病2018》報(bào)告指出，中國(guó)成人膽固醇水平呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，對(duì)中國(guó)31個(gè)省163 461例成人膽固醇水平調(diào)查顯示，年齡≥18 歲的成人平均膽固醇水平高達(dá)4.7 mmol/L［1］。低密度脂蛋白膽固醇（low?density lipoprotein cholesterol，LDL?C）升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每降低1 mmol/L 的LDL?C，心血管疾病的總死亡率和患病率下降22%［2］。基于多項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果，2019歐洲心臟病雜志（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）推薦對(duì)降低LDL?C的靶標(biāo)值作出更為嚴(yán)格的管理，新版指南依據(jù)SCORE量表將需要進(jìn)行降膽固醇治療的目標(biāo)人群分為極高危、高危、中危以及低危4類(lèi)，其中對(duì)極高危的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）人群，LDL?C推薦靶標(biāo)值為＜1.4 mmol/L且降幅＞50%，而對(duì)于2 年內(nèi)有主要不良心血管事件發(fā)生的極高危ASCVD人群，則可考慮降低為L(zhǎng)DL?C＜1.0 mmol/L，對(duì)于高危ASCVD人群推薦LDL?C靶標(biāo)值為＜1.8 mmol/L且降幅＞50%，而中、低危人群的LDL?C靶標(biāo)值分別為＜2.6 mmol/L、＜3.0 mmol/L［3-6］。本文將對(duì)降膽固醇藥物的特點(diǎn)及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，以期找出最合理的治療方案。

2 膽固醇藥物治療

2.1 他汀類(lèi)

他汀類(lèi)藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制3?羥基?3?甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG?CoA）活性，降低肝臟中膽固醇的合成。細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的降低導(dǎo)致肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（low?density lipoprotein re?ceptor，LDLR）表達(dá)，使得從血液中提取的低密度脂蛋白（low?density lipoproteim，LDL）量增加，致使循環(huán)LDL?C濃度降低。降低LDL?C水平是他汀類(lèi)藥物預(yù)防ASCVD的主要機(jī)制，除此之外他汀類(lèi)藥物抗炎和抗氧化作用同樣與降低ASCVD 發(fā)生率相關(guān)［7-9］。他汀類(lèi)藥物在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中顯著降低ASCVD的發(fā)病率和死亡率。薈萃分析共納入26 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共17 000例患者，結(jié)果表明LDL?C 每降低1 mmol/L 可降低5 年全因死亡率10%、心血管死亡率20%、主要不良心血管事件（major adverse car?diovascular events，MACE）23%以及卒中風(fēng)險(xiǎn)17%，對(duì)人群的服藥時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明他汀類(lèi)藥物服藥時(shí)間越長(zhǎng)獲益越大，堅(jiān)持服藥1 年以上的人群ASCVD 發(fā)生率下降幅度高于只服藥1 年的人群。研究表明，對(duì)非糖尿病且10 年ASCVD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)＜7.5%的人群進(jìn)行了20年的隨訪(fǎng)，持續(xù)口服他汀類(lèi)藥物可使全因死亡率下降18%［10］。Meta 分析納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果表明＞75歲的人群堅(jiān)持口服他汀類(lèi)藥物依然可有效較少M(fèi)ACE事件的發(fā)生［11］，而對(duì)于有高膽固醇血癥的青少年，他汀類(lèi)同樣表現(xiàn)出了良好的安全性與耐受性［12］。橫紋肌溶解是他汀類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為1/10萬(wàn)～3/10萬(wàn)，單純肌肉疼痛發(fā)生率約10%～15%，最新研究表明其可能是一種免疫介導(dǎo)的壞死性炎性肌?。?3］。他汀類(lèi)雖可引起肝酶升高，但鮮有實(shí)質(zhì)性的損害，而新發(fā)糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)主要呈劑量依賴(lài)性，他汀類(lèi)藥物不會(huì)增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)［14?15］。

2.2 膽固醇吸收抑制劑

依折麥布是一種抑制腸道攝取膽固醇而不影響脂溶性營(yíng)養(yǎng)素吸收的降脂藥物。依折麥布通過(guò)抑制膽固醇吸收（最可能通過(guò)與NPC1L1 蛋白相互作用），降低了脂蛋白膽固醇在肝臟中的循環(huán)量，肝臟反應(yīng)性上調(diào)LDLR，從而導(dǎo)致血液中清除更多的LDL，單藥依折麥布可降低高膽固醇血癥患者LDL?C 15%～22%［16-17］。在IMPROVE?IT 試驗(yàn)研究中，18 144例患者隨機(jī)分為他汀類(lèi)或他汀加依折麥布組，隨訪(fǎng)7年共5 314例患者存在A(yíng)SCVD事件，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組ASCVD 事件減少170例，辛伐他汀組的平均LDL?C為1.8 mmol/L，而服用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的患者平均LDL?C為1.4 mmol/L，并且聯(lián)合用藥組缺血性卒中的發(fā)生率降低了21%，該實(shí)驗(yàn)的亞組分析指出對(duì)于糖尿病或具有ASCVD 高風(fēng)險(xiǎn)的患者辛伐他汀聯(lián)合依折麥布表現(xiàn)出了更好的療效［3，18］。對(duì)于年齡≥75 歲的老年人，依折麥布作為一級(jí)預(yù)防用藥，具有潛在的預(yù)防ASCVD 事件的作用，但還需進(jìn)一步驗(yàn)證［19］。當(dāng)治療目標(biāo)對(duì)他汀類(lèi)藥物不能耐受或即使使用最大劑量仍然無(wú)法有效控制LDL?C時(shí)，依折麥布可作為二線(xiàn)治療與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合使用。依折麥布的不良反應(yīng)有肝酶升高和肌肉痛，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.3 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein conver?tase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑

PCSK9 是一種含絲氨酸的蛋白，由肝細(xì)胞合成分泌，PCSK9與LDL 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDLR，導(dǎo)致機(jī)體通過(guò)溶酶體降解LDL的水平降低，引起血漿LDL濃度升高。利用單克隆抗體PCSK9抑制劑，降低血漿中PCSK9 的水平，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDLR 表達(dá)的增加，達(dá)到降低循環(huán)LDL 的效果［20］。目前批準(zhǔn)上市的PCSK9 抑制劑是兩種完全的人單克隆抗體阿莫羅布單抗（Alirocumab）和依洛尤單抗（Evolocumab）。GLAGOV 試驗(yàn)結(jié)果表明在患者已經(jīng)接受他汀類(lèi)治療的基礎(chǔ)上，加用Evolocumab 可有效減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積，但并不能改變斑塊的組成成分［21-22］。他汀類(lèi)藥物可增加循環(huán)PCSK9水平，因此PCSK9 抑制劑與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥可增加療效［23-24］。最新臨床試驗(yàn)表明PCSK9 抑制可以有效降低高危ASCVD 患者的LDL?C 水平，并減少ASCVD 事件的發(fā)生［25-28］。兩項(xiàng)大型的多中心臨床試驗(yàn)對(duì)比了PC?SK9 抑制劑聯(lián)合他汀類(lèi)與單藥他汀類(lèi)的療效，并已完成隨訪(fǎng)。在FOURIER試驗(yàn)中，27 564例已經(jīng)接受他汀類(lèi)藥物治療但LDL?C水平仍然高于1.8 mmol/L的ASCVD患者隨機(jī)分為Evolocumab組或安慰劑組對(duì)照組。Evolocumab在48周時(shí)LDL?C的中位值從基線(xiàn)時(shí)的2.38 mmol/L 降低到平均0.78 mmol/L。經(jīng)過(guò)平均2.2 年的隨訪(fǎng)，Evolocumab 治療顯著降低了主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（復(fù)合心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血管重建）15%，但是兩組的全因死亡率和心血管死亡率無(wú)差異［4］。OD?DYSSEY 試驗(yàn)納入了18 924例1年內(nèi)發(fā)生過(guò)急性冠脈綜合征或不穩(wěn)定心絞痛的患者，雖然已接受最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物治療，但LDL?C仍然≥1.8 mmol/L，試驗(yàn)組加用Alirocumab，對(duì)照組給予安慰劑。試驗(yàn)組12 個(gè)月時(shí)LDL?C的平均水平從2.38 mmol/L降低到1.24 mmol/L。在平均2.8 年的隨訪(fǎng)后，主要結(jié)果（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性中風(fēng)或需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛）相對(duì)降低15%［5］。此外，在ODDYSSEY試驗(yàn)中聯(lián)合用藥組降低了全因死亡率，減少了再住院的人數(shù)，但不能降低心血管死亡率，但該結(jié)果還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證［29-31］?，F(xiàn)有臨床研究結(jié)果表明盡可能地降低LDL?C依然是預(yù)防ASCVD的有效手段，尤其是那些有新發(fā)心梗的患者［32］。雖然有一些案例報(bào)道PCSK9抑制劑會(huì)引起患者的認(rèn)知障礙，但是EBBINGHAUS 研究結(jié)果表明PCSK9 抑制劑并不會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)損害，這與FOURIER和ODDYSSEY試驗(yàn)的安全性終點(diǎn)一致［33］。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位的瘙癢及流感樣癥狀?？紤]到成本效益的問(wèn)題，PCSK9 抑制劑的使用尚難普及［34-35］。

2.4 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomal triglyc?eride transfer protein，MTP）抑制劑

MTP 將甘油三酯（TG）和磷脂從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到載脂蛋白B（ApoB），這是極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）形成的必要步驟，抑制MTP可以防止VLDL在肝臟和腸中的形成［36］。MTP抑制劑洛美他派（Lamitapide）更多的用于家族性高膽固醇血癥患者的治療，同時(shí)作為他汀類(lèi)的輔助治療可有效降低LDL?C的水平［37-38］，但是該藥物對(duì)ASCVD結(jié)局的影響尚未確定［39］。洛美他派的使用可能會(huì)引起肝臟脂肪含量的增加，以及胃腸道反應(yīng)，胃腸道不良反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性，但會(huì)隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而降低［40］。因此，使用洛美他派的患者需了解藥物，做好定期檢測(cè)肝功能指標(biāo)的準(zhǔn)備。

2.5 反義寡核苷酸

反義寡核苷酸米泊美生（Mipomersen），能夠結(jié)合ApoB?100上的信使RNA（mRNA），引發(fā)mRNA分子的選擇性降解。經(jīng)皮下注射后，寡核苷酸優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，與特定的mRNA結(jié)合，阻止ApoB的翻譯，從而減少致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)和脂蛋白的產(chǎn)生，包括LDL?C。對(duì)于高LDL?C 血癥合并ASCVD 的患者，米泊美生可有效降低LDL?C 水平［41］。米泊美生可以降低家族性高膽固醇血癥患者的LDL?C，并有潛在的降低ASCVD 的效果［42］。盡管可以有效降低LDL?C，但是注射部位反應(yīng)、肝脂肪變性、肝酶升高和流感樣癥狀等安全終點(diǎn)事件的增加，可能會(huì)極大限制米泊美生的使用［43］。

2.6 其他膽固醇管理藥物

靶向抑制PCSK9 的小分子干擾RNA（siRNA）：在一項(xiàng)入組了1 617例ASCVD 或高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者的臨床研究中，這些患者盡管接受最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物（聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布）但LDL?C水平仍升高。在該研究中，受試人群在0、3個(gè)月各皮下注射1次Inclisiran（一種siRNA制劑），此后每6個(gè)月皮下注射1 次，結(jié)果表明Inclisiran 可持續(xù)降低LDL?C 水平超過(guò)1 年，且尚未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，該試驗(yàn)還對(duì)比了單倍劑量（150 mg）與雙倍劑量（300 mg）藥物注射的臨床結(jié)果，使用雙倍劑量的人群LDL?C水平更低，且不會(huì)增加不良反應(yīng)［44-45］。

ATP?檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）抑制劑：在他汀類(lèi)不耐受的人群中ACL 聯(lián)合依折麥布，可有效降低LDL?C水平，并可降低高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）［46］。研究表明，在最大耐受他汀類(lèi)的基礎(chǔ)上加用ACL，可降低LDL?C 19.2 mg/dL，且不會(huì)增加不良反應(yīng)事件［47］。

除LDL?C 的管控外，提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（high?density lipoprotein cholesterol，HDL?C）和降低脂蛋白Lp（a）的水平同樣可以有效預(yù)防ASCVD事件。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑（cholesteryl ester transfer protein inhibitors，CETP）是血漿HDL?C 的主要調(diào)節(jié)器。研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）可以提高HDL?C 水平104%，降低LDL?C 17%，并在平均隨訪(fǎng)4.1 年后減少了9%的MACE，但由于該試驗(yàn)納入30 000 萬(wàn)人，最終因絕對(duì)獲益較低，該藥物未能成功上市［48］。在穩(wěn)定的他汀類(lèi)治療基礎(chǔ)上，加用安塞曲匹，與安慰劑對(duì)照組相比可降低LDL?C 37%，提高HDL?C 118%，但是在減少M(fèi)ACE方面兩組并沒(méi)有差異［49］。Meta分析結(jié)果表明CETP類(lèi)藥物可以提高血漿HDL?C 100%～130%，降低LDL?C約30%，有減少心血管死亡率的趨勢(shì)，但并不能減少全因死亡率［50］。最新研究表明對(duì)于Lp（a）＞90～100 mg/dL 的人群，Lp（a）減少80%～90%可降低ASCVD事件15%～20%，Lp（a）絕對(duì)值降低50～90mg/dL，可降低ASCVD 事件20%～40%，Lp（a）絕對(duì)值降低65.7 mg/dL 所帶來(lái)的獲益與LDL?C 降低38.67 mg/dL 相當(dāng)［51-53］。由此可見(jiàn)尋找可有效降低Lp（a）的治療手段非常有必要。研究表明，PCSK9 抑制劑可降低Lp（a）水平26.9%，但這并未降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但是在該試驗(yàn)中Lp（a）降低＞37 nmol/L時(shí)，發(fā)病人群明顯減少［54］。對(duì)于Lp（a）高于正常值或有基礎(chǔ)心臟病的人群，反寡義核苷酸可有效降低血漿Lp（a）水平，在以20 mg/周注射時(shí)，可降低血漿Lp（a）80%，但是其是否可以減少ASCVD事件需要進(jìn)一步驗(yàn)證［55］。

3 總結(jié)

目前最新的大型臨床研究以及指南的數(shù)據(jù)均來(lái)自國(guó)外，我國(guó)尚缺乏相關(guān)領(lǐng)域的實(shí)踐。事實(shí)上關(guān)于ESC與EAS對(duì)于高危ASCVD人群LDL?C＜1.4 mmol/L的指南推薦，是否合乎我國(guó)國(guó)情尚存疑慮。趙冬教授團(tuán)隊(duì)對(duì)我國(guó)普通人群進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20 年的隊(duì)列研究隨訪(fǎng)，分析LDL?C 水平與ASCVD、腫瘤性死亡以及出血性腦卒中之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：LDL?C水平與ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，與腫瘤性死亡不相關(guān)，與出血性腦卒中負(fù)相關(guān)。且LDL?C ＜1.8 mmol/L 相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于LDL?C ≥1.8 mmol/L相關(guān)的出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR：6.10 vs.3.77），此結(jié)果在高血壓人群中更加顯著［56］。降低膽固醇水平可有效減少ASCVD事件的發(fā)生，而LDL?C仍然是現(xiàn)階段治療的主要靶點(diǎn)，對(duì)于血壓正常的患者，建議強(qiáng)化治療LDL?C＜1.4 mmol/L，而對(duì)于血壓高的患者需要同時(shí)控制好血壓。另外依折麥布、PCSK9 抑制劑等與他汀類(lèi)聯(lián)合用藥可更好地降低LDL?C 水平，有減少ASCVD的趨勢(shì)，聯(lián)合用藥降膽固醇或許是更好的治療選擇策略。