彭中興，趙云峰

1南京醫(yī)科大學(xué)康達學(xué)院第一附屬醫(yī)院（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院）心血管內(nèi)科，江蘇 連云港 222000；2南京醫(yī)科大學(xué)康達學(xué)院，江蘇 連云港 222000

脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種脂肪因子，具有多效性，包括胰島素增敏、調(diào)節(jié)葡萄糖及脂代謝、抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗腫瘤血管生成等，脂聯(lián)素屬于C1q 蛋白超家族，含有補體C1q 序列同源性的球狀羧基結(jié)構(gòu)域，C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q/tumor necrosis factor?related protein，CTRP）家族是與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)相似的一組結(jié)構(gòu)高度保守蛋白，包括15個成員（CTRP1～15），存在不同的聚合形式，包括三聚體、六聚體、高分子量多聚體、異源多聚體。研究表明CTRP家族在高血壓、動脈粥樣硬化及其他心血管疾病中發(fā)揮重要作用。本文從免疫、糖脂代謝、內(nèi)皮細胞功能3個方面總結(jié)CTRP家族成員在冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）中的作用。

1 調(diào)節(jié)免疫炎癥

CAD是一個復(fù)雜長期的過程，不僅涉及動脈內(nèi)膽固醇和鈣的積累，炎癥細胞和細胞因子導(dǎo)致的促炎反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)展、血栓形成以及最終的不良心血管事件中也占據(jù)了重要地位。

CTRP1 調(diào)節(jié)炎癥因子的水平，同時促炎細胞因子誘導(dǎo)CTRP1分泌增加。CTRP1通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）/核因子?κB（nuclear factor?kappa B，NF?κB）途徑增加炎癥因子如黏附分子、腫瘤壞死因子（tu?mor necrosis factor，TNF）?α、白介素（interleukin，IL）?6和IL?1β等的產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)刺激白細胞黏附至內(nèi)皮細胞，進一步促進巨噬細胞來源的泡沫細胞形成動脈粥樣硬化斑塊，從而產(chǎn)生促動脈粥樣硬化作用和加速CAD 的作用［1］。另一方面，CTRP1 也可以通過激活心肌細胞中鞘氨醇?1?磷酸（sphingosine?1?phosphate，S1P）/環(huán)一磷酸腺苷（cyclic adenosine mo?nophosphate，cAMP）信號通路減少凋亡和炎癥反應(yīng)，從而防止心肌缺血，對缺血性心臟病發(fā)揮有益作用［2］。血清CTRP1 水平高與不良心血管事件顯著相關(guān)。與非CAD組相比，CAD患者的CTRP1顯著增加，CTRP1 可能是CAD 單支血管病變的標(biāo)志物，可以作為診斷CAD 患者血管病變嚴(yán)重程度的新型生物標(biāo)志物［3］。

CTRP3 是有效的抗炎脂肪因子，在心血管保護方面具有引人矚目的作用。CTRP3有兩種亞型，分別為CTRP3A和CTRP3B，兩者在蛋白長度和糖基化上有區(qū)別。CTRP3可抑制單核細胞和巨噬細胞，發(fā)揮抗炎、抗凋亡的作用，從而延緩CAD發(fā)展，起到保護心臟的作用［4］。CTRP3 通過促進PI3K/Akt/eNOS途徑下調(diào)TNF?α和IL?6 的表達，從而抑制氧化低密度脂蛋白（oxidized low?density lipoprotein，ox?LDL）引起的內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，延緩動脈粥樣硬化的進展［5］。人體內(nèi)單核細胞目前已知有3種亞型，依據(jù)CD14、CD16 抗原的表型分為經(jīng)典型、非經(jīng)典型及中間型，其中中間型單核細胞具有強的抗原提呈加工能力，活化后可促進炎癥因子TNF?α和IL?6的產(chǎn)生，CTRP3可減少中間型單核細胞的產(chǎn)生，抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的IL?6 的表達，增強急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者心臟修復(fù)過程，CTRP3可以干預(yù)炎癥反應(yīng)的過程，成為改善AMI患者預(yù)后的靶點［6］。

CTRP5 在糖尿病和肥胖者體內(nèi)水平高，來自上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院的研究表明CTRP5 可促進冠狀動脈支架植入后支架內(nèi)再狹窄［7］。CTRP5通過促進基質(zhì)金屬蛋白酶?2（matrix metalloproteinases 2，MMP?2）、細胞周期蛋白D1和TNF?α的表達，同時激活Notch1、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth fac?tor，TGF）?β和hedgehog 信號通路，從而促進血管平滑肌細胞的增殖、炎癥和遷移。該研究CTRP5可通過轉(zhuǎn)錄因子6（signal transducer and activator of tran?scription6，STAT6）信號通路上調(diào)12/15?脂氧合酶（lipoxygenase，LOX），而12/15?LOX是介導(dǎo)低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）轉(zhuǎn)運和氧化的關(guān)鍵酶，抑制12/15?LOX 能顯著減弱ox?LDL 在內(nèi)皮下的沉積和動脈粥樣硬化的進展，CTRP5是一種新型的促動脈粥樣硬化細胞因子［8］。

CTRP9是脂聯(lián)素最接近的旁系同源物，具有抗炎作用和抗動脈粥樣硬化的功能，在CAD發(fā)展過程中具有心臟保護作用［9］。CTRP9通過激活一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）活化的蛋白激酶抑制黏附分子如細胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule?1，ICAM?1）、血管內(nèi)皮細胞中的細胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule?1，VCAM?1）的表達，減少促炎細胞因子如TNF?α和單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein?1，MCP?1）的表達起到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用［10］，CTRP9可以抑制VSMC 轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎?1］，減少主動脈血管平滑?。╲ascular smooth muscle cell，VSMC）的增生［12］，減輕內(nèi)皮功能障礙，促進血管舒張，增加動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［13］。CTRP9 可以減少ox?LDL 活化的巨噬細胞中含NLR 家族Pyrin 域蛋白3（the NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）蛋白的表達，并下調(diào)NLRP3炎性小體的活性［14］。抑制腺苷一磷酸蛋白激酶（AMP?activated protein ki?nase，AMPK）可以恢復(fù)NLRP3炎性小體的活性。在載脂蛋白E 缺乏的小鼠中，CTRP9 過表達可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展，這種作用可以通過抑制AMPK 消除。CTRP9 通過CTRP9?AMPK?NLRP3 途徑發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。CTRP9 還可以影響巨噬細胞的表型發(fā)揮改善心肌梗死（myocardial infarction，MI）預(yù)后的作用［15］。MI 發(fā)生后外周巨噬細胞遷移至梗死區(qū)域分化為M1 巨噬細胞，M1 巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，加劇心臟功能的惡化，而進入炎癥消退階段后心肌的巨噬細胞變成M2巨噬細胞，M2 巨噬細胞具有抗炎特性，加速心臟的修復(fù)。M1 到M2 的表型轉(zhuǎn)化可以顯著改善MI 的傷口愈合，改善心功能。CTRP9 主要經(jīng)由Toll 樣受體4（Toll?like receptors，TLR4）/髓樣分化蛋白2（myeloid?differentiationprotein，MD2）/髓樣分化因子88（my?eloid differentiation factor，MyD88）和AMPK?NF?κB途徑調(diào)節(jié)M1/M2 巨噬細胞的表型轉(zhuǎn)化來改善MI 后早期心臟功能。核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear fac?tor E2 related factor 2，Nrf2）是人類不可缺少的一條抗氧化通路，是機體防御體系的重要部分。Nrf2 與抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合后活化多種抗氧化酶，研究發(fā)現(xiàn)CTRP9通過活化Nrf2的表達減輕炎癥反應(yīng)，緩解大鼠MI的進展［16］。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）在正常情況下是不存在的，僅在經(jīng)LPS和TNF?α刺激的情況下才會表達，其在CAD 發(fā)生中的作用目前仍有爭議。CTRP9 可以通過蛋白酪氨酸激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與激活子3（Ja?nus kinase signal transducers 2 and activator of tran?scription 3，JAK2?STAT3）途徑劑量和時間依賴性地上調(diào)iNOS表達［17］。

CTRP12 與炎癥細胞因子有關(guān)，在動脈粥樣硬化中起作用。CTRP12可以減少促炎細胞因子的表達從而減少巨噬細胞在肥胖大鼠脂肪組織內(nèi)的積累，也可以抑制CAD患者體內(nèi)IL?6和TNF?α等炎癥細胞因子的水平［18］。因此，CTRP12 過表達在CAD的發(fā)展中起抗炎作用。

CTRP13 抑制巨噬細胞活化和血管壁浸潤，減少斑塊形成，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。此外，它通過減少脂質(zhì)的攝入防止巨噬細胞的增殖和遷移，通過促進自噬的發(fā)生延緩局部和全身性的炎癥反應(yīng)，并加速CD36依賴的自噬吞噬體的降解，因此減少了病變中的巨噬細胞［19］。

2 糖脂代謝

葡萄糖和脂質(zhì)代謝是增加CAD 風(fēng)險的兩個主要生理過程，代謝異常會影響炎癥程度和冠狀斑塊的形成，可以導(dǎo)致不良心血管事件的發(fā)生。

CTRP1 參與肥胖相關(guān)的代謝，調(diào)節(jié)機體能量代謝和改善胰島素的敏感性。CTRP1 可以降低葡萄糖水平，通過降低胰島素受體底物1 的絲氨酸磷酸化改善胰島素敏感性，從而增加成熟脂肪組織的糖攝 ?。?0］。然 而Yagmur 等［21］卻 發(fā)現(xiàn)2 型 糖尿 病（T2DM）患者的CTRP1 水平較高，且與糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重指數(shù)相關(guān)，可能是由于T2DM 導(dǎo)致的代謝紊亂限制了CTRP1 的有益作用。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporter 4，GLUT4）在葡萄糖的攝取和代謝過程中發(fā)揮著重要作用，CTRP1 通過PI3K/Akt信號通路增加肌細胞和脂肪細胞中GLUT4的轉(zhuǎn)運［22］。CTRP1增加脂肪酸氧化和能源支出。抑制乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl coA carboxylase，ACC）可通過AMPK途徑減輕肥胖［23］。

降低CTRP3 濃度可能會導(dǎo)致肥胖并使正常體重的年輕人患糖尿病的風(fēng)險增加。CTRP3 濃度降低可能在肥胖引起的各種代謝異常的病理生理中起重要作用［24］。CTRP3參與肥胖相關(guān)的代謝，調(diào)節(jié)血糖和脂質(zhì)代謝［25］。而且CTRP3 明顯抑制了參與肝糖異生的兩種關(guān)鍵酶的表達，即葡萄糖?6?磷酸酶（glucose?6?phosphatase，G6Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK），從而減少肝細胞糖異生［26］，減緩CAD 的發(fā)展。CTRP3通過p?p38 MAPK 和p?ERK 信號通路提高胰島素敏感性，增強胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝?。?7］。

糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致心力衰竭、心律不齊和猝死。Song 等［28］研究表明在高糖誘導(dǎo)的AC16心肌細胞中miR?144表達水平升高，而CTRP3表達降低。CTRP3的過度表達可顯著促進AC16心肌細胞的增殖并減少其凋亡，表明CTRP3/c?Jun 氨基末端激酶（c?Jun N?terminal kinase，JNK）信號通路可調(diào)節(jié)高糖誘導(dǎo)的AC16 心肌細胞增殖和凋亡，為治療DCM提供了新途徑。Wang等［29］用CTRP3通過激活A(yù)kt?mTOR信號通路阻斷高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cell，HU?VEC）中炎癥因子的積累和細胞凋亡。因此，CTRP3可能是預(yù)防糖尿病相關(guān)內(nèi)皮功能障礙的潛在治療藥物。CTRP3可能參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，CTRP3 通過使JAK2/STAT3 信號通路失活而減弱了高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細胞增殖和細胞外基質(zhì)產(chǎn)生［30］。因此，CTRP3 可能是治療糖尿病性腎病的潛在治療靶標(biāo)。除此之外，CTRP3可以抑制高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞的氧化應(yīng)激和細胞凋亡［31］，主要是通過Nrf2/HO?1 途徑介導(dǎo)ARPE?19細胞中的氧化應(yīng)激和凋亡減弱。Moradi等［32］也發(fā)現(xiàn)T2DM 和糖尿病腎病患者血清中CTRP3 水平降低，提示CTRP3 可能在糖尿病腎病中發(fā)揮作用。Chen等［33］發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的血清CTRP3水平顯著降低，且與胰島素抵抗和胰腺β細胞功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。

CTRP5 在代謝綜合征的人體內(nèi)濃度明顯低于正常成年人。血清中CTRP5 高可能與胰島素抵抗有關(guān)［34］。NADPH 氧化酶（NOX）是一種重要的氧化劑，NOX 家族包括7 種亞型，分別是NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5、DUOX1 和DUOX2，其主要功能是產(chǎn)生活性氧（ROS），且NOX來源的ROS可以影響其他來源的ROS 的產(chǎn)生，使ROS 產(chǎn)生進一步增加，形成氧化應(yīng)激的一個惡性循環(huán)。NOX1 是NOX的其中一種亞型，CTRP5 通過促進NOX1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而導(dǎo)致糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙［35］，阻斷CTRP5的產(chǎn)生可以減輕糖尿病心血管并發(fā)癥。

CTRP9調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝并通過增強AMPK/mTOR自噬信號通路來增強膽固醇外流，增加了膽固醇轉(zhuǎn)運受體如ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ATP?binding cas?sette transporter A1，ABCA1）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ABCG1）的表達，加速泡沫細胞中膽固醇的流出，從而防止THP?1巨噬細胞形成泡沫細胞，減少泡沫細胞的形成，減緩早期動脈粥樣硬化的進展［36］。CTRP9可以激活A(yù)kt、AMPK和p42/44 MAPK通路，其濃度與內(nèi)皮細胞的可溶性黏附分子（如ICAM?1和VCAM?1）呈正相關(guān)，CTRP9 可以增加葡萄糖的攝?。?7］。

CTRP12 通過增強肝臟和脂肪組織中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來改善胰島素的敏感性，此外還以不依賴胰島素的方式直接激活PI3K/Akt 信號通路抑制糖異生，并增加肝細胞攝取葡萄糖［38］。

CTRP13 通過調(diào)節(jié)GTP 環(huán)水解酶1（GTP cyclo?hydrolase 1，GCH1）/四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopter?in，BH4）軸依賴性eNOS 的產(chǎn)生，在高糖環(huán)境中，CTRP13可避免高糖對蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）活性的抑制作用，PKA 活性增強，從而促進了過氧化物酶體增殖物α受體的磷酸化，從而激活GCH1轉(zhuǎn)錄，最終使內(nèi)皮舒張功能激活，保留了糖尿病小鼠的內(nèi)皮功能，表明CTRP13 可以治療糖尿病性血管?。?9］。CTRP13對高糖誘導(dǎo)的鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶激酶β（Calcium/calmodulin?dependent protein kinase kinase beta，CAMKKβ）/AMPK 途徑引起的肝竇毛細血管化具有保護作用，CTRP13 可能是治療糖尿病性脂肪肝的潛在靶標(biāo)［40］。

3 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能

冠狀動脈內(nèi)皮損傷是炎癥細胞、炎癥因子、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等共同介導(dǎo)的，是動脈粥樣硬化形成的始動階段。炎癥細胞作用于內(nèi)皮細胞后穿越內(nèi)皮細胞向內(nèi)膜下滲透，而當(dāng)內(nèi)皮細胞代償性地發(fā)揮抗血栓、消炎、抗增殖作用的動態(tài)平衡被打破時會導(dǎo)致血管舒縮功能障礙和心肌梗死后的心室重塑［41］。

CTRP1 是血管保護性脂肪因子，對血管損傷具有保護作用。CTRP1 可減少血管損傷后新內(nèi)膜動脈增生和細胞增殖，通過cAMP依賴途徑抑制VSMC的生長［41］。

動脈粥樣硬化斑塊破裂和繼發(fā)性血栓形成會導(dǎo)致血管疾病，如心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。Chen等［5］研究表明，ox?LDL刺激小鼠后CTRP3表達增強，下調(diào)炎癥因子CRP、TNF?α、IL?6、CD40 和CD40L，CTRP3過表達可以提高細胞活性，減少乳酸氫化酶，顯著減少細胞凋亡。同時，過表達的CTRP3 導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（angiotensin，Ang Ⅱ）、ICAM?1 和VCAM?1 表達下降，并恢復(fù)了內(nèi)皮素?1（endothelin，ET?1）和NO 之間的平衡。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)CTRP3可以通過激活PI3K/Akt/eNOS 途徑來有效抑制ox?LDL 誘導(dǎo)的小鼠主動脈內(nèi)皮細胞的炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，有希望成為抗動脈粥樣硬化的靶點。

最近研究表明CTRP3 在心力衰竭的診斷上有幫助，Gao 等［42］評估了射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者中CTRP3 和CTRP9 的濃度以及是否與病死率相關(guān)，發(fā)現(xiàn)紐約心臟協(xié)會等級較高的患者CTRP3或CTRP9濃度明顯較低，CTRP3和CTRP9水平與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正相關(guān)，與N末端前體腦利鈉肽（NT?proBNP）水平負(fù)相關(guān)，經(jīng)過36 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)低于25%分位水平的CTRP3或CTRP9水平是總死亡率和再住院率的預(yù)測指標(biāo)。

關(guān)于CTRP3 在心肌肥厚中的作用，Ma 等［43］發(fā)現(xiàn)CTRP3通過活化PKA激活轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1（transforming growth factor β?activated kinase 1，TAK1）/JNK）信號通路導(dǎo)致心肌肥厚的發(fā)展。Zhang等［44］研究表明，CTRP3 可以通過抑制p38MAPK/cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element?binding protein，CREB）途徑起到抗心肌肥厚作用，CTRP3 基因敲除的小鼠心肌肥厚加劇。主要考慮兩項研究中心肌肥厚模型的建模方法差異導(dǎo)致，需要進一步研究探索CTRP3 在心肌肥厚中的具體機制。Wu等［45］研究也表明CTRP3可減少缺血性心肌損傷，發(fā)揮心臟保護作用。

CTRP9具有較高的血管活性，在調(diào)節(jié)血管硬化中起重要作用［46］。它可以促進血管擴張，同時抑制新生內(nèi)膜增生和VSMC增殖，減輕動脈粥樣硬化，并對心臟產(chǎn)生保護作用。

4 結(jié)論

CTRP 家族通過調(diào)節(jié)免疫炎癥、糖脂代謝和血管內(nèi)皮功能在CAD的各個階段發(fā)揮作用，CTRP1是促炎和促動脈粥樣硬化的代表。CTRP5促進VSMC的生長、遷移和炎癥。相反，CTRP3、CTRP9、CTRP12 和CTRP13 具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。CTRP 家庭成員通過調(diào)節(jié)糖脂代謝影響內(nèi)皮細胞炎癥和斑塊血管形成。CTRP1、CTRP3 和CTRP9抑制內(nèi)膜增生和血管平滑肌細胞增殖，對缺血心肌有保護作用。CTRP1 和CTRP5 在CAD 患者中升高。相反，CTRP3、CTRP9、CTRP12 和CTRP13 作為CAD的保護因子在CAD患者中降低。CTRP大家族的成員在多個系統(tǒng)都有廣泛的功能，本文解讀了CTRP 家族在CAD 發(fā)生及發(fā)展中各個階段的作用。CTRP家族正不斷發(fā)展壯大，對于CTRP家族成員的深入研究將為今后臨床治療代謝綜合征、冠狀動脈疾病提供新的思路。