王慧博，陸嘉誠，陳正新，吳 偉，尤永平，劉 寧

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210029

垂體腺瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤之一，占各類顱內(nèi)腫瘤的10%～25%［1］。侵襲性垂體瘤（in?vasive pituitary adenoma，IPA）是垂體腺瘤中常見的類型，其發(fā)病率在垂體腺瘤中占15%～20%［2］。IPA向兩側(cè)可侵犯海綿竇，包繞頸內(nèi)動脈，向上可突破鞍隔侵犯前顱底或第三腦室，向下可突破硬膜侵犯鞍底骨質(zhì)，向后可侵及斜坡。由于其廣泛的侵襲性以及形態(tài)的不規(guī)則性，造成了治療上尤其是外科手術(shù)的巨大困難。隨著神經(jīng)外科技術(shù)和臨床應(yīng)用儀器設(shè)備的進(jìn)步與發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻擴(kuò)大入路（ex?tended endoscopic endonasal approach，EEEA）切除IPA因其良好的手術(shù)視野等優(yōu)勢，進(jìn)一步提高了垂體腺瘤的手術(shù)治療質(zhì)量，成為IPA的主要治療方式［3］。本研究回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年3月1日—2019年5月31日42例行EEEA切除IPA患者診治資料，效果滿意，報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象

行EEEA 切除IPA 的患者42例，男24例，女18例；年齡18～71歲，平均（50.2±13.5）歲。原發(fā)垂體腺瘤39例；復(fù)發(fā)3例，均為經(jīng)鼻顯微鏡手術(shù)后患者。臨床表現(xiàn)為視力視野損害15例，停經(jīng)、溢乳、肢端肥大等內(nèi)分泌異常癥狀13例，頭痛頭暈24例，無任何癥狀的垂體意外瘤5例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，取得患者及其家屬的知情同意，并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)影像學(xué)檢查

所有患者在術(shù)前均行頭部MRI 檢查，包括矢狀位、冠狀位T1 和T2 薄層平掃及增強(qiáng)；所有患者均經(jīng)MRI 證實為改良Hardy 分級≥C 級或Knosp 分級≥3級［4-5］。本組病例中，Knosp 3級12例，Knosp 4級11例；Hardy C 級5例，Hardy D 級16例，Hardy E 級14例。常規(guī)進(jìn)行鼻竇三維薄層CT，以評估腫瘤對顱底骨質(zhì)的侵襲及蝶竇氣化程度。CTA、DSA被應(yīng)用于一些富血供腫瘤或考慮同時合并動脈瘤的患者。

1.2.2 實驗室檢查

所有患者均在術(shù)前完善視力視野檢查、各項內(nèi)分泌檢查。15例血泌乳素（prolactin，PRL）升高，4例血生長激素（growth hormone，GH）升高，2例血促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）升高，1例卵泡刺激素（follicular stimulating hor?mone，F(xiàn)SH）升高，兩種及以上激素共同升高（混合型）6例，無功能型14例，術(shù)后均經(jīng)病理檢查確實。

1.2.3 手術(shù)方法

手術(shù)儀器選用德國Karl Storz 公司4 mm、0°及30°硬質(zhì)神經(jīng)內(nèi)鏡及其相關(guān)配套設(shè)施（影像光源系統(tǒng)，可拆卸保護(hù)套管等）進(jìn)行操作。磨鉆為美國Medtronic 動力系統(tǒng)高速電鉆，鉆頭為金剛砂材質(zhì)，直徑3 mm。

手術(shù)操作：①鼻腔階段，所有患者均全麻插管，體位采用仰臥位，上半身抬高，頭部水平左偏20°～30°，向右旋轉(zhuǎn)15°使蝶鞍區(qū)正對術(shù)者。均采用“雙人三手”或“四手”操作。雙側(cè)鼻腔入路，右側(cè)鼻腔為主。以1∶100 000腎上腺素混合0.5%利多卡因鹽水棉條填充雙側(cè)中下鼻道，收縮鼻腔黏膜滿意后，在蝶竇隱窩內(nèi)尋找蝶竇開口及蝶竇前壁的犁骨。扁頭神經(jīng)剝離子向外側(cè)推開中鼻甲擴(kuò)大視野，必要時切除上鼻甲擴(kuò)大暴露。針式單極電刀切開鼻中隔黏膜，制作鼻中隔帶蒂黏膜瓣（vascular pedicled na?soseptal flap 或Hadad?Bassagasteguy 瓣，HB 瓣）［6］，剝離并置入右側(cè)下鼻道備用；對于術(shù)前評估可能發(fā)生高流量腦脊液漏的患者，左側(cè)鼻腔亦制作HB 瓣備用。鼻腔后部的蝶腭動脈及其分支在制作HB瓣時有意外損傷的可能，應(yīng)注意保護(hù)。②蝶竇階段，此時蝶竇前壁完整暴露，使用電動磨鉆將患者的蝶竇前壁進(jìn)行打磨，單側(cè)可至翼突內(nèi)側(cè)板，完整暴露蝶竇腔，根據(jù)鞍底、頸內(nèi)動脈隆起、視神經(jīng)管隆起和內(nèi)外側(cè)頸內(nèi)動脈視神經(jīng)管隱窩（opto?carotid recess，OCR）等骨性解剖結(jié)構(gòu)定位，繼續(xù)磨除骨性鼻中隔、鞍底、鞍結(jié)節(jié)和蝶骨平臺骨質(zhì)，雙側(cè)打磨范圍局限于內(nèi)側(cè)視神經(jīng)頸內(nèi)動脈凹陷。部分骨性鼻中隔可保留以重建鞍底。③硬膜階段，穿刺抽吸證實安全后，尖刀“十”字切開硬膜，燒灼硬膜，進(jìn)入鞍區(qū)，在刮匙、環(huán)形圈刮的配合下，雙吸引器技術(shù)分塊切除腫瘤。內(nèi)鏡抵近觀察，反復(fù)探查頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）等重要結(jié)構(gòu)及周邊組織。對于向側(cè)方海綿竇侵襲的腫瘤，需打開海綿竇充分暴露，在內(nèi)鏡直視下分辨腫瘤邊界。此時海綿竇、海綿間竇常有靜脈滲血，采用可吸收止血流體明膠及合適大小的腦棉壓迫可獲得較好的止血效果。Hardy分級C級以上類型的腫瘤，由于突入鞍上，通過視交叉下方的垂體柄兩側(cè)間隙和視交叉上間隙進(jìn)入第三腦室，在瘤內(nèi)減壓的同時分塊切除，可達(dá)到腫瘤全切，但對鞍上術(shù)區(qū)的出血應(yīng)減少電凝鑷電凝，避免熱傳導(dǎo)損傷。同時，應(yīng)盡可能保留蛛網(wǎng)膜，此舉可減少腦脊液漏、顱內(nèi)感染、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率。④重建鞍底階段，含抗生素的生理鹽水反復(fù)沖洗術(shù)區(qū)后，在患者大腿取自體脂肪、與缺損大小匹配的闊筋膜、肌肉漿，依次填充自體脂肪/肌肉漿?人工硬腦膜?闊筋膜?止血紗布?生物蛋白粘合劑?帶蒂鼻中隔黏膜瓣?骨性鼻中隔?生物蛋白粘合劑?碘仿紗條。部分質(zhì)地較韌及突入鞍上的腫瘤患者，術(shù)中即可見腦脊液漏，在完成上述多層重建后，可常規(guī)待患者蘇醒返回病房后即行腰椎蛛網(wǎng)膜下腔置管引流術(shù)，并定期檢查腦脊液、鼻內(nèi)鏡。術(shù)后1～2周可將碘仿紗條拔除。

1.2.4 評價指標(biāo)

所有患者術(shù)后1 h完善CT，次晨復(fù)查激素，72 h內(nèi)完善術(shù)后垂體MRI。隨后1個月、3個月、6個月、1年行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括內(nèi)分泌相關(guān)激素檢查、視力視野檢查、垂體平掃及增強(qiáng)MRI。根據(jù)MRI評估腫瘤切除情況，評估為完全切除、次全切除、部分切除。至最后1次隨訪，影像學(xué)提示腫瘤全切、垂體激素恢復(fù)至正常水平、臨床癥狀明顯改善可達(dá)到生物學(xué)治愈。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果

42例IPA 全切除36例，次全切除（>80%）5例，大部切除1例。其中，Knosp 3 級全切11例（91.67%），Knosp 4級全切9例（81.82%）；Hardy C級全切5例（100%），Hardy D 級全切14例（87.50%），Hardy E級全切10例（71.43%）。術(shù)后臨床癥狀獲得不同程度改善患者達(dá)37例。頭痛頭暈患者術(shù)后明顯緩解率為87.5%（21/24）；視力視野損害患者術(shù)后明顯恢復(fù)率為80.0%（12/15）；28例功能性垂體患者中22例術(shù)后達(dá)到生物學(xué)治愈。

2.2 并發(fā)癥

術(shù)后發(fā)生一過性腦脊液鼻漏2例（4.8%），均經(jīng)平臥行持續(xù)腰蛛網(wǎng)膜下腔引流7 d完全緩解。一過性尿崩10例（23.8%），經(jīng)治療，術(shù)后7 d恢復(fù)9例，維持用藥1例，在1 個月隨訪時痊愈。13例垂體功能低下（30.9%），8例2 周內(nèi)恢復(fù)，1例服藥后1 個月隨訪時恢復(fù)，4例6個月隨訪時仍需藥物治療。鼻腔出血1例（2.4%），術(shù)后3周因用力擤鼻發(fā)作，經(jīng)耳鼻喉科鼻內(nèi)鏡急診治療后痊愈。

2.3 隨訪

隨訪1～18 個月，視力視野損害明顯恢復(fù)14例（93.3%），全部24例頭痛頭昏均未再發(fā)作。PRL 型生物學(xué)治愈12例（80.0%），GH、ACTH、FSH 型均達(dá)生物學(xué)治愈，混合型生物學(xué)治愈5例（83.3%）。未達(dá)到生物學(xué)治愈患者激素水平相較治療前明顯下降。

3 討論

IPA 由Jefferson 首次報道，好發(fā)于20～59 歲［7］。侵襲性是IPA 最為主要的特征，包括向上突破鞍隔侵犯前顱底或第三腦室，向鞍旁侵犯海綿竇，包繞頸內(nèi)動脈，向下突破硬膜侵犯鞍底骨質(zhì)，向后侵及斜坡［8-9］。Wilson 等根據(jù)垂體腺瘤與周圍組織的關(guān)系定義了改良Hardy 分級，其中C、D、E 3 級常常被認(rèn)為是侵襲入鞍上的垂體腺瘤，侵及第三腦室甚至達(dá)到側(cè)腦室的室間孔等結(jié)構(gòu)。臨床對于垂體腺瘤分級應(yīng)用更多的是Knosp分級，IPA一般指Knosp≥3級，即術(shù)前MRI 所見腫瘤超過頸內(nèi)動脈C2 和C4 段血管管徑的外切連線［10］。IPA的主要治療手段包括了手術(shù)治療［11-12］、藥物治療以及放射治療。手術(shù)可以減少腫瘤的占位效應(yīng)，糾正患者激素水平［11，13］，增強(qiáng)腫瘤對藥物的敏感性［14］。目前，IPA 的基本手術(shù)入路有經(jīng)鼻入路和經(jīng)顱入路，然而，由于IPA的侵襲性以及不規(guī)則生長，任何一種手術(shù)入路都存在難以完全切除腫瘤的可能［15］。近年來經(jīng)鼻神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的不斷拓展，極大提升了IPA的治療效果，但相較早已成熟的經(jīng)顯微鏡手術(shù)，內(nèi)鏡手術(shù)的各項技術(shù)仍在實踐中不斷完善。

根據(jù)IPA 的生長方向及相關(guān)解剖注意事項，對向不同方向生長的IPA的手術(shù)策略總結(jié)如下。①向上侵襲：即向前顱底、三腦室、鞍上生長，可侵及兩側(cè)顳葉。后組篩竇、鞍結(jié)節(jié)、蝶骨平臺的骨質(zhì)對于視野及操作將有較大阻擋，適當(dāng)磨除可以充分顯露額葉底部直回、視交叉池、視神經(jīng)、視交叉前緣、前交通動脈、大腦前動脈A1 和A2 段及其分支。蝶骨平臺前方是篩后神經(jīng)血管叢，越界操作可能損傷嗅神經(jīng)；向兩側(cè)的磨除范圍則受限于視神經(jīng)管，應(yīng)注意雙側(cè)OCR 等重要解剖標(biāo)志。對于視交叉周圍手術(shù)操作時，應(yīng)注意視交叉上、下間隙及間隙內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)［16］。②向兩側(cè)侵襲：即侵入單/雙側(cè)海綿竇，可包繞雙側(cè)ICA。對翼突、海綿竇腹側(cè)骨質(zhì)磨除后可充分顯露ICA 及其分支，也可以大大增加器械操作的自由度。在處理這種類型的IPA 時，根據(jù)ICA對海綿竇的投影分區(qū)又有以下注意點(diǎn)：ICA內(nèi)側(cè)為病變好發(fā)部位，為主要操作空間；ICA腹側(cè)有其重要分支血管腦膜垂體干和被囊動脈，常見術(shù)中損傷報道，應(yīng)加以注意；處理ICA外側(cè)時常涉及對ICA海綿竇段及床突上段的牽引移位，移位除了對術(shù)者要求極高外，也應(yīng)保護(hù)第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ對顱神經(jīng)及供應(yīng)各顱神經(jīng)的分支血管等結(jié)構(gòu)；ICA 背側(cè)間隙有視神經(jīng)及眼動脈，操作也應(yīng)細(xì)致。③向下方侵襲：即突破硬膜侵犯鞍底骨質(zhì)，甚至長入蝶竇。此型相對容易處理，識別頸內(nèi)動脈隆起（ICAP）、視神經(jīng)隆起（OCP）、視神經(jīng)?頸內(nèi)動脈外側(cè)隱窩（OCR）尤為重要。④向后侵襲：即向斜坡方向擴(kuò)展。鞍背、蝶竇后壁去除后打開中上斜坡硬膜進(jìn)入腳間池，可暴露腦橋、基底動脈末端及其分支大腦后動脈、小腦上動脈，成角內(nèi)鏡視野更廣，可及腦橋延髓溝、椎動脈及雙側(cè)椎動脈的匯合處、延髓腹側(cè)等部位。少數(shù)IPA 侵及此處，但一旦侵及往往造成較大的骨質(zhì)缺損，易引起腦脊液漏、空蝶鞍綜合征，在處理后床突骨質(zhì)時不宜過度清除。⑤顱內(nèi)外溝通：應(yīng)在術(shù)前完善檢查，根據(jù)腫瘤侵犯部位決定手術(shù)入路，如侵入翼腭窩、顳下窩可采用內(nèi)鏡經(jīng)鼻聯(lián)合經(jīng)唇下上頜竇等入路。

相較于顯微鏡下經(jīng)鼻入路手術(shù)，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻入路具有諸多優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為神經(jīng)外科專家的首選。①視野佳，可直視操作，不同角度的神經(jīng)內(nèi)鏡以及內(nèi)鏡的“魚眼效應(yīng)”可讓術(shù)者探查到顯微鏡不能觀察到的鞍區(qū)及周邊結(jié)構(gòu)；②無需置入鼻窺器，不致鼻中隔骨折，鏡體纖細(xì)，最大限度地保護(hù)了鼻腔的正常結(jié)構(gòu)，創(chuàng)傷?。?］；③患者依從性好、平均住院時間短。經(jīng)過臨床經(jīng)驗的不斷積累，“兩人三手”或“兩人四手”逐漸在擴(kuò)大術(shù)區(qū)空間，提高腫瘤切除率，減少誤操作引起的損傷等方面體現(xiàn)出較為明顯的優(yōu)勢。

以下是目前神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻切除IPA的4種主要入路：海綿竇內(nèi)入路、海綿竇外入路、鞍結(jié)節(jié)平臺入路、鞍隔切開和（或）鞍背切除入路［8］。作者認(rèn)為根據(jù)術(shù)前MRI 綜合改良Hardy 分級以及Knosp 分級定義垂體瘤的生長范圍，可以制定一個較好的手術(shù)治療策略。對于Hardy≥C 級以及Knosp≥3 級的垂體腺瘤，因其對周邊組織有明確的侵犯，內(nèi)鏡下擴(kuò)大入路對于腫瘤全切顯得尤為重要。同時，垂體瘤“假包膜”與周圍結(jié)構(gòu)的粘連更為緊密，其中也有部分垂體腺瘤的浸潤性生長，顯微鏡入路或傳統(tǒng)內(nèi)鏡入路手術(shù)對于局部解剖結(jié)構(gòu)不能暴露及觀察充分，對于”“假包膜”的切除尤其困難，擴(kuò)大入路在此方面具有明顯優(yōu)勢。

Cappabianca 等［17］、張亞卓等［3］都針對各自中心大樣本的經(jīng)鼻內(nèi)鏡垂體瘤切除術(shù)患者進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為內(nèi)鏡手術(shù)在治療垂體瘤時能夠明顯減少各種并發(fā)癥的發(fā)生率，相較非侵襲性垂體瘤，IPA患者臨床表現(xiàn)更重、并發(fā)癥發(fā)生率更高，為了減少圍術(shù)期并發(fā)癥，本中心總結(jié)以下經(jīng)驗：①功能性IPA患者術(shù)前激素存在異常，特別是部分PRL 腺瘤患者，術(shù)前藥物治療十分重要；②重建鞍底階段在取材自體脂肪、闊筋膜、肌肉時，應(yīng)確保體積足夠，不確切的填充往往會增加術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生；③本研究中有5例為鞍上侵襲性（Hardy≥C 級），其中4例在術(shù)后發(fā)生腦脊液鼻漏。此類腫瘤術(shù)中即可見腦脊液漏，一方面，術(shù)中多種材料多層修補(bǔ)尤為重要，另一方面，一旦發(fā)生腦脊液漏盡早行內(nèi)鏡下二次修補(bǔ)同時予腰椎蛛網(wǎng)膜下腔置管引流，可最大程度加快腦脊液鼻漏痊愈以及減少顱內(nèi)感染風(fēng)險；④多學(xué)科協(xié)作對于IPA 侵襲性評估、圍術(shù)期對癥治療及并發(fā)癥處理具有重要意義。

然而，也要認(rèn)識到神經(jīng)內(nèi)鏡的不足之處，即操作空間狹小，在操作過程中可能會損傷復(fù)雜的顱底結(jié)構(gòu)，對術(shù)者的技術(shù)水平具有較高要求。因此，術(shù)者在手術(shù)時應(yīng)注意根據(jù)腫瘤的大小及生長范圍、方向，個性化地選擇暴露范圍。

神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻擴(kuò)大入路可以對包括鞍區(qū)、鞍上區(qū)域等很多腹側(cè)顱底中線區(qū)域病變進(jìn)行手術(shù)治療，其創(chuàng)傷小、治療效果好、并發(fā)癥小，值得推廣。同時也要求神經(jīng)外科醫(yī)生熟練掌握此區(qū)域解剖以及圍術(shù)期患者管理，提高治療效果，保證神經(jīng)內(nèi)鏡的可持續(xù)發(fā)展［18］。