閆金海

（淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 山東 淄博 255056）

致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）主要是以脂肪纖維組織代謝正常的心室肌組織典型的病理特征，具有一定的遺傳性，并且極易誘發(fā)心源性猝死和室性心律失常等癥狀[1]。鑒于其病變位置主要發(fā)生在右室流出道、后基底部和心尖部，臨床曾認(rèn)為該疾病是因先天發(fā)育不良所導(dǎo)致的，故而曾將其命名為致心律失常性右室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）和致心律失常性右室發(fā)育不良（arrhymogenic right ventricular dysplasia, ARVD），后經(jīng)臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，該疾病的病變位置還會(huì)累及左心室，因此在2019 年第40 屆美國心律學(xué)會(huì)（heart rhythm society,HRS）的年會(huì)上，首次明確ACM 的概念[2]。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，ACM 的臨床表現(xiàn)可從最初的無癥狀到出現(xiàn)心悸、胸痛，最終到猝死，且其主要特征更與炎癥、纖維化、脂肪生成、心律失常和心肌細(xì)胞死亡等密切相關(guān)[3]。目前，伴隨著患病數(shù)量的增加和疾病診斷檢測方式的完善與進(jìn)步，臨床對于ACM 的研究也日益深入，現(xiàn)為該疾病臨床治療方案的確定提高參考，就ACM 發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.流行病學(xué)特征

據(jù)統(tǒng)計(jì)，ACM 的發(fā)病率大約在1 ∶2 500 ～1 ∶5000，但考慮到該疾病的低外顯率和廣泛表型的差異[4]，因此其整體的發(fā)病率可能遠(yuǎn)不止于此。在我國，ACM 患者的發(fā)病年齡較廣，7 ～71 歲患者均有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其中男性患者比例高于女性患者，比例大約在7:3；并且近99%的患者會(huì)患有臨床室性心律失常，41%的ACM 患者有家族遺傳史，僅8%的患者在患病時(shí)無明顯癥狀；另外ACM患者伴有心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)較高，其中73%以上的為男性，發(fā)病年齡主要集中在19 ～46 歲，更有50%以上的患者會(huì)出現(xiàn)明顯的心室纖維脂肪組織等結(jié)構(gòu)異常[5]。由此可見，ACM 患者由脂肪纖維組織逐漸代謝正常的心肌組織是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。

2.發(fā)病機(jī)制

2.1 心肌細(xì)胞死亡

不可逆的細(xì)胞損傷是造成細(xì)胞死亡的主要原因，而在ACM 患者的心肌組織中細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡可同時(shí)存在。其中細(xì)胞凋亡的主要原因是橋粒結(jié)構(gòu)改變。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間連接減弱的主要原因是橋?；虻耐蛔?，在大量的運(yùn)動(dòng)之下會(huì)直接造成心肌細(xì)胞發(fā)生機(jī)械性的損傷，并且在小鼠模型和ACM 心肌細(xì)胞中，橋粒的增快會(huì)造成細(xì)胞凋亡的數(shù)量增加3 倍[6]。此外，PERP 編碼中的促橋粒裝配蛋白還參與啟動(dòng)p53 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，故而ACM 患者的PERP編碼的表達(dá)呈整體上調(diào)現(xiàn)象。在任晨霞[7]等研究中發(fā)現(xiàn)，在ACM 的細(xì)胞模型中JUP 突變會(huì)直接增大心肌細(xì)胞的剪切應(yīng)力或周期性拉伸力，直接導(dǎo)致糖原合成酶激酶-3β 定位在心肌閏盤處，并且水平呈上調(diào)狀態(tài)，同時(shí)還可借助迅速泛素化并降解細(xì)胞內(nèi)catenin-1β，從而抑制經(jīng)典WNT/catenin-1β 信號通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。另外，細(xì)胞凋亡屬于非炎性的，但廣發(fā)的細(xì)胞壞死則伴有明顯的炎性浸潤，ACM 患者的心肌細(xì)胞多被炎癥細(xì)胞包圍，故而ACM患者心肌組織中也會(huì)存在細(xì)胞壞死。

2.2 脂肪浸潤

ACM 最典型的特征性壞死是脂肪浸潤，該癥狀發(fā)生的主要原因并非是其他細(xì)胞內(nèi)的脂滴，而是由脂肪細(xì)胞生成所引起的。目前臨床對于ACM 患者脂肪細(xì)胞的起源尚未有統(tǒng)一的定論，但普遍認(rèn)為前心外膜、第一和第二心場的祖細(xì)胞以及已經(jīng)發(fā)生分化的脂肪細(xì)胞均有可能是ACM脂肪細(xì)胞的起源[8]。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，受損的心肌細(xì)胞在脂肪生成信號的誘導(dǎo)下可向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變[9]，由此可見，ACM 患者脂肪細(xì)胞極有可能是源于心肌細(xì)胞，而在ACM 患者脂肪細(xì)胞生成中miRNA 的調(diào)控作用、Hippo/YAP信號通路、WNT 信號通路和PPARγ 信號通路均參與其中。經(jīng)Gurha[10]研究發(fā)現(xiàn)，在ACM 細(xì)胞模型中，PKP2 的缺失會(huì)抑制E2F1 信號通路，促使miR-184 啟動(dòng)子CpG 位點(diǎn)高度甲基化，在miR-184 表達(dá)下調(diào)時(shí)則會(huì)直接誘導(dǎo)ACM 脂肪細(xì)胞的生成。Hippo/YAP 信號通路則借助Hippo 激酶級聯(lián)反應(yīng)磷酸化YAP 滯留在胞質(zhì)內(nèi)，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，限制細(xì)胞的生長和增殖，實(shí)現(xiàn)對器官大小和功能的調(diào)節(jié)，故而當(dāng)Hippo/YAP 信號通路發(fā)生異常時(shí)也會(huì)促進(jìn)ACM 脂肪生成。WNT 信號通路參與ACM 脂肪細(xì)胞的生成主要是因突變的PG 競爭性的抑制catenin-1β 轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制該信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的生成；而PPARγ信號通路則是細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控的重要途徑[11]。

2.3 炎癥

研究發(fā)現(xiàn)，ACM 患者的心肌組織中存在大量的炎癥因子和明顯炎性細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，除去常見的白細(xì)胞介素-6、巨噬細(xì)胞、腫瘤壞死因子-α 和中性粒細(xì)胞外，也存在部分T 細(xì)胞浸潤信息[12]。而炎癥反應(yīng)發(fā)生的主要原因與核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號通路密切相關(guān)，當(dāng)其在AMC 患者中被激活后，核轉(zhuǎn)錄因子-κB 則會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)入核，借助靶基因與p50 基因結(jié)合，啟動(dòng)白細(xì)胞介素-1 和腫瘤壞死因子-α 等基因轉(zhuǎn)錄并誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

2.4 纖維化

現(xiàn)已知，轉(zhuǎn)化生長因子β3 的過度表達(dá)與ACM 之間關(guān)系密切，而且當(dāng)JUP 突變時(shí)可直接上調(diào)SMAD2 磷酸化的水平和轉(zhuǎn)化生長因子β1 的表達(dá)，由此可見，當(dāng)轉(zhuǎn)化生長因子β/samd 信號通路被激活時(shí)會(huì)直接造成心肌纖維化；不僅如此，轉(zhuǎn)化生長因子β1/p38 絲裂原活化蛋白激酶信號級聯(lián)通路也參與ACM 的心肌纖維化[13]。在國外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[14]，在ACM 心肌細(xì)胞和小鼠模型中，轉(zhuǎn)化生長因子β1 水平呈高表達(dá)狀態(tài)，并且通過激活非典型的轉(zhuǎn)化生長因子β1/p38MAPK 信號級聯(lián)通路來增加促纖維化因子釋放，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌的形成。

2.5 心律失常

在心臟疾病的晚期，廣泛性心臟功能的改變和結(jié)構(gòu)的異常極易引發(fā)心律失?，F(xiàn)象，對于ACM 患者而言亦是如此，但該癥狀多發(fā)生在ACM 的早期隱匿階段。研究發(fā)現(xiàn)[15]，當(dāng)橋粒結(jié)構(gòu)發(fā)生異常時(shí)可直接通過對縫隙連接的影響間接導(dǎo)致心律失?，F(xiàn)象的發(fā)生，并且橋粒的完整性對GJA1 和Nav.5 的表達(dá)以及定位至關(guān)重要，在橋粒和微管的相關(guān)作用下可以直接將上述兩項(xiàng)蛋白運(yùn)輸至閏盤，并在該位置定位。因此，當(dāng)橋粒結(jié)構(gòu)發(fā)生異常時(shí)則會(huì)干擾蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，誘發(fā)心律失常的發(fā)生。除此以外，鈣離子穩(wěn)態(tài)的失衡也會(huì)導(dǎo)致ACM 心律失常癥狀的發(fā)生。

3.總結(jié)

綜上所述，伴隨著對ACM 研究的深入，除橋粒外，其他離子通道、連接蛋白、細(xì)胞核的相關(guān)基因突變均與ACM有關(guān)，而且Hippo/YAP 信號通路、WNT 信號通路和PPARγ信號通路等均參與ACM 的多種病理生理的改變，miRNA 則借助對信號通路的調(diào)節(jié)參與其中，不僅如此，縫隙連接重構(gòu)、離子穩(wěn)態(tài)的失衡以及連接蛋白等均會(huì)促使心律失常癥狀的發(fā)生。但就目前而言，對于ACM 患者致病基因的研究尚不完善，ACM 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與環(huán)境的互作關(guān)系與機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明，加之ACM 病程包含多個(gè)環(huán)節(jié)，因此想要清楚地揭示ACM 的發(fā)病機(jī)制仍需大量研究佐證。