王園園，魏紅權(quán)，劉珺，韓小于，沈增麗，潘慶

浙江省立同德醫(yī)院 病理科，浙江 杭州 310000

乳腺黏液癌是一種比較少見(jiàn)的，呈惰性生物學(xué)行為，預(yù)后較好的浸潤(rùn)性乳腺癌亞型。本病一般好發(fā)于中老年女性，罕見(jiàn)發(fā)生于年輕女性。組織病理形態(tài)特點(diǎn)之一是可見(jiàn)大量細(xì)胞外黏液，腫瘤細(xì)胞可呈梁索狀、實(shí)性片狀、實(shí)性乳頭狀或篩狀漂浮在黏液中，少數(shù)情況下腫瘤細(xì)胞可呈微乳頭狀。微乳頭狀結(jié)構(gòu)的存在一般提示預(yù)后不良，黏液微乳頭狀癌總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯低于傳統(tǒng)單純性黏液癌。筆者報(bào)道1例發(fā)生于年輕女性的乳腺黏液微乳頭狀癌病例，以提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，38歲，因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房腫塊1個(gè)月”于2015年7月10日就診于浙江省立同德醫(yī)院。患者1個(gè)月前無(wú)意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房腫塊，表面皮膚無(wú)紅腫、疼痛，無(wú)乳頭溢液，發(fā)病以來(lái)腫塊無(wú)明顯增大。?？企w格檢查：雙側(cè)乳房對(duì)稱，未見(jiàn)乳頭凹陷及橘皮征，觸診右乳內(nèi)下象限可及一個(gè)鵪鶉蛋大小腫塊，質(zhì)中，邊界清，可移動(dòng)，無(wú)壓痛，左乳未及明顯腫塊。雙腋下及雙鎖骨上淋巴結(jié)無(wú)腫大。影像學(xué)檢查：乳腺超聲提示低回聲團(tuán)塊。隨后局麻下行右乳腫塊切除術(shù)，術(shù)中右側(cè)乳房?jī)?nèi)下象限近乳暈處見(jiàn)一個(gè)2.5 cm×2.0 cm大小的腫塊。

病理檢查：淡黃灰白組織及透明膠凍樣物一堆，大小分別為2.5 cm×2.2 cm×1.5 cm和 1.5 cm×1.5 cm×0.4 cm，灰白組織切面實(shí)性，質(zhì)中。鏡下觀察：大量細(xì)胞外黏液被纖維組織分隔成大小不等的黏液湖，其中漂浮有微乳頭狀細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞團(tuán)外緣呈鋸齒狀，部分有中央腔隙但無(wú)纖維血管軸心（見(jiàn)圖1A）。腫瘤細(xì)胞形態(tài)大小較一致呈立方或柱狀，細(xì)胞邊界不清，有的相互融合呈合胞體樣。胞漿嗜酸性，胞核深染，核仁不明顯，伴輕-中度異型增生，部分細(xì)胞呈“鞋釘樣”（見(jiàn)圖1B），未見(jiàn)明顯核分裂象及砂礫樣鈣化。黏液區(qū)周圍為伴有擴(kuò)張導(dǎo)管的實(shí)性區(qū)域，部分導(dǎo)管上皮細(xì)胞呈復(fù)層排列伴輕-中度異型增生及微乳頭狀增生（見(jiàn)圖1C），導(dǎo)管腔內(nèi)充滿黏液。免疫組織化學(xué)染色（見(jiàn)圖2）微乳頭結(jié)構(gòu)：上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、黏蛋白1（mucin 1, MUC1）周邊陽(yáng)性（極性倒轉(zhuǎn)），雌激素受體（estrogen receptor, ER）（2+，70%），孕激素受體（progesterone receptor, PR）（2+，65%），P63、鈣結(jié)合蛋白（Calponin）殘存的小灶肌上皮陽(yáng)性，細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）5/6、c-erbB-2（HER2）、突觸素（synaptophysin, SyN）、嗜鉻素A（chromogranin A, CgA）、CD56陰性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)15%；實(shí)性區(qū)：ER（2+，70%），PR（2+，70%），P63、Calponin肌上皮陽(yáng)性，HER2、CK5/6陰性，Ki-67陽(yáng)性指數(shù)5%。病理診斷： （右乳）黏液微乳頭狀癌，周圍見(jiàn)部分低級(jí)別導(dǎo)管原位癌，微乳頭亞型，未見(jiàn)淋巴管和血管侵犯。臨床進(jìn)一步行乳腺區(qū)段擴(kuò)大切除術(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查，原手術(shù)野未見(jiàn)癌組織殘留，（上、下、內(nèi)、外、基底）各手術(shù)切緣陰性，前哨淋巴結(jié)4顆未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

圖1 腫瘤組織病理染色

圖2 免疫組織化學(xué)染色EnVision法檢測(cè)腫瘤組織相關(guān)蛋白表達(dá)

2 討論

乳腺黏液癌臨床罕見(jiàn)，占所有乳腺癌的1%～7%[1]。純黏液癌（pure mucinous carcinoma of breast，PMC）的細(xì)胞外黏液成分大于90%，PMC又進(jìn)一步分為A型和B型，A型細(xì)胞少，無(wú)神經(jīng)內(nèi)分泌分化，B型富細(xì)胞，具有不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。PMC的腫瘤細(xì)胞可以呈實(shí)性片狀、篩孔狀、小簇狀漂浮在細(xì)胞外黏液內(nèi)。少數(shù)情況下腫瘤細(xì)胞可以排列成小實(shí)心桑椹樣或是類似大小的中空小管狀結(jié)構(gòu)，但缺乏纖維血管軸心，即微乳頭狀結(jié)構(gòu)。2002年NG等[2]報(bào)道了5例黏液微乳頭狀癌（mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC），并首次將其作為一種新的黏液癌亞型提出。MUMPC作為PMC的一個(gè)特殊亞型，是否可以被識(shí)別為一種形態(tài)學(xué)、臨床或基因都不同于PMC的腫瘤目前仍存在爭(zhēng)議。

在LIU等[3]的一項(xiàng)回顧性研究中，MUMPC患者的總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯低于PMC，并且微乳頭狀特征被證實(shí)為黏液癌無(wú)復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立不良預(yù)后因素。但在XU等[4]的研究中，所有乳腺黏液癌病例均呈低至中核級(jí)別的彌漫性或局灶性微乳頭狀結(jié)構(gòu)，且均未發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此他們認(rèn)為MUMPC的臨床病理特征，如高核分級(jí)、HER2擴(kuò)增，可能是其臨床行為的主要原因，而不是微乳頭狀結(jié)構(gòu)本身。但更多的研究表明[5-6]，與PMC相比，MUMPC發(fā)病年齡更早，常表現(xiàn)出更高的核級(jí)、更高的組織學(xué)分級(jí)、更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、更高的淋巴血管浸潤(rùn)率、更高的Ki-67指數(shù)和更多的HER2擴(kuò)增病例數(shù)以及更短的無(wú)進(jìn)展生存和遠(yuǎn)處無(wú)病生存期。并且微乳頭狀結(jié)構(gòu)的占比、淋巴血管浸潤(rùn)率和腫瘤大小被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的顯著和獨(dú)立不良預(yù)后因素。因此MUMPC在臨床表現(xiàn)和疾病預(yù)后上還是與PMC有著明顯不同的，也進(jìn)一步提示理醫(yī)師在診斷時(shí)應(yīng)該評(píng)估腫瘤細(xì)胞的核級(jí)和微乳頭狀結(jié)構(gòu)的占比，以更有利于臨床醫(yī)師識(shí)別出那些存在不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的患者。另外，分子遺傳學(xué)上[6]，MUMPC和PMC有部分分子改變重疊，但TTN、PIK3CA突變更多見(jiàn)于PMC，而GATA3、TP53和SF3B1突變則多見(jiàn)于MUMPC。因此MUMPC與PMC在基因上也可能存在一定差異。

PMC是一種預(yù)后良好的呈惰性生物學(xué)行為的腫瘤，治療上可采取乳腺區(qū)段切除或單純切除術(shù)，也可術(shù)后結(jié)合激素受體的檢測(cè)情況輔以有限的內(nèi)分泌治療，考慮到MUMPC發(fā)生淋巴血管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，一些學(xué)者建議MUMPC應(yīng)更積極地進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢和（或）腋窩淋巴結(jié)清掃，根據(jù)淋巴結(jié)情況評(píng)估是否進(jìn)行更積極的術(shù)后治療[3，6-8]。本例術(shù)前B超提示低回聲團(tuán)塊，采取單純腫塊切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)為乳腺M(fèi)UMPC，低-中核級(jí)，微乳頭比例＞90%，后進(jìn)一步行擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理檢查示前哨淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，為臨床I期；免疫標(biāo)記ER、PR彌漫陽(yáng)性，HER2陰性、Ki-67陽(yáng)性指數(shù)為15%，術(shù)后隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

因MUMPC的特殊生物學(xué)行為，明確診斷顯得尤為重要，在病理診斷上主要需要與以下兩種疾病進(jìn)行鑒別：①乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌：光鏡下二者的細(xì)胞排列模式相同，免疫組化標(biāo)記EMA陽(yáng)性部位均位于腫瘤細(xì)胞團(tuán)的間質(zhì)側(cè)。但二者的區(qū)別在于MUMPC腫瘤細(xì)胞周圍的收縮空隙被多少不等的黏液（占腫瘤體積的30%～90%）[8]所占據(jù)。②普通PMC：MUMPC為PMC的一個(gè)特殊亞型，一般來(lái)說(shuō)，要求黏液癌中微乳頭狀腫瘤成分達(dá)到50%才可診斷，MUMPC中出現(xiàn)的“鞋釘”樣細(xì)胞、周圍黏液中的砂礫樣鈣化及腫瘤周圍同時(shí)伴發(fā)的微乳頭狀導(dǎo)管原位癌都可以作為診斷的佐證，免疫組織化學(xué)染色MUMPC常表達(dá)MUC1而普通的PMC則表達(dá)MUC2和MUC6。

總之，MUMPC是PMC的一種特殊亞型，其形態(tài)、生物學(xué)行為和分子特征與PMC均有一定的差別。目前國(guó)內(nèi)外的報(bào)道有限，對(duì)于病理醫(yī)師來(lái)說(shuō)，在黏液癌中辨別微乳頭狀結(jié)構(gòu)的存在十分重要，因?yàn)槲⑷轭^通常更具侵襲性，同樣也影響治療的選擇。