李曉強(qiáng)，王曉紅，張浩杰，楊振林

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，山東 濱州 256600）

非細(xì)菌性乳腺炎（non-bacterial mastitis，NBM）是臨床上最常見的一種乳腺炎。NBM 主要包括漿細(xì)胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）和肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）[1-3]。目前臨床上關(guān)于PCM和GM的病因尚未徹底明確，且尚未有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于兩者的區(qū)別。由于目前缺乏細(xì)胞系和動(dòng)物模型，因此關(guān)于NBM的研究主要停留在蛋白層面。本文嘗試從NBM的分類、分型、臨床表現(xiàn)、病因?qū)W、治療方法等方面著手對(duì)此病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NBM的分類、分型及臨床表現(xiàn)

NBM 可分為PCM和GM 兩類。PCM 又叫乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥，是指乳腺出現(xiàn)的一種慢性非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)。中老年女性是PCM的主要發(fā)病人群。此病患者乳腺的炎癥反應(yīng)多集中于乳暈周圍。PCM 患者早期的臨床癥狀主要是乳房局部（多為乳暈周圍）疼痛、腫脹、皮膚紅腫，其中晚期的臨床表現(xiàn)主要是乳暈下可觸及腫塊，部分患者可發(fā)生腋窩下淋巴結(jié)腫大。對(duì)PCM 患者進(jìn)行影像學(xué)檢查可見病灶發(fā)生鈣化，與導(dǎo)管原位癌的鈣化征象類似[4]。PCM的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是：乳腺內(nèi)可見擴(kuò)張的乳腺導(dǎo)管，且擴(kuò)張的乳腺導(dǎo)管周圍存在大量的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤[2-4]。GM 是指以乳腺組織肉芽腫形成為主要病理表現(xiàn)的乳腺慢性炎癥性疾病。有報(bào)道稱，GM 患者的發(fā)病年齡從11 歲到83 歲不等。此病患者的臨床表現(xiàn)主要是乳腺腫塊、膿腫等。GM的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是：以乳腺小葉為單位形成肉芽組織，肉芽組織中存在大量的多核巨細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，且肉芽組織中還可出現(xiàn)脂質(zhì)空泡、微膿腫、壞死、竇道擴(kuò)張等征象[5]。GM 在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征等方面與PCM 非常相似，二者難以鑒別[6]。根據(jù)NBM的臨床表現(xiàn)，可見此病可分為急性乳房膿腫型、乳房腫塊型和慢性瘺管型三種臨床類型。急性乳房膿腫型NBM的特征是：患者突然出現(xiàn)乳房紅、腫、熱、痛及膿腫形成等癥狀和體征，部分患者膿腫可自行穿破、流膿；乳腺局部的炎癥反應(yīng)較為強(qiáng)烈，但全身炎癥反應(yīng)較輕；患者可出現(xiàn)中度發(fā)熱的癥狀或不發(fā)熱，少數(shù)患者血液中的白細(xì)胞增多不明顯。乳房腫塊型NBM的特征是：患者逐漸出現(xiàn)乳房腫塊，腫塊處微痛或無痛，乳房皮膚無紅腫，腫塊邊界尚清楚，無發(fā)熱癥狀。此型NBM 常被誤診為乳腺癌。慢性瘺管型NBM的特征是：患者常有乳房反復(fù)炎癥及疼痛史，部分患者可有乳房手術(shù)或引流史；瘺管可與乳頭附近的輸入管相通，經(jīng)久不愈，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多發(fā)瘺管及乳房變形。

2 NBM的病因?qū)W

現(xiàn)階段，臨床上尚未徹底闡明NBM的確切病因。Ming等[3]研究指出，由乳頭回縮引起的乳腺導(dǎo)管堵塞導(dǎo)致PCM發(fā)生的主要原因。Wang 等[5]認(rèn)為，NBM的病理基礎(chǔ)是乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張，引起乳腺導(dǎo)管內(nèi)類脂質(zhì)分泌物排泄障礙，最終導(dǎo)致大量漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。也有研究指出，吸煙產(chǎn)生的環(huán)加氧酶和尼古丁會(huì)損傷乳腺導(dǎo)管，誘發(fā)PCM。Liu 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，GM的病因尚不明確，相關(guān)報(bào)道認(rèn)為微生物學(xué)因素、激素效應(yīng)因素和免疫紊亂因素在GM的發(fā)生中起著重要作用，而妊娠、母乳喂養(yǎng)和患高催乳素血癥也被認(rèn)為是引起GM 可能的危險(xiǎn)因素，此外GM 與結(jié)節(jié)紅斑的相關(guān)報(bào)道支持了GM 是一種自身免疫性疾病。相關(guān)的研究指出，女性體重超標(biāo)、月經(jīng)初潮的年齡小、首次妊娠的年齡小等是PCM 發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，而細(xì)菌感染也被報(bào)道與PCM的發(fā)生有關(guān)，盡管這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議[7]。

3 NBM的治療

目前臨床上關(guān)于NBM的治療尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或治療方案。在NBM 患者乳腺內(nèi)未形成膿腫腔的情況下，建議用抗生素對(duì)其進(jìn)行治療；在其乳腺內(nèi)形成膿腫腔的情況下，建議對(duì)其進(jìn)行乳腺切口引流術(shù)[2]。通過進(jìn)行外科手術(shù)將發(fā)生病變的乳腺導(dǎo)管切除也是一種針對(duì)NBM 有效的治療方法。有報(bào)道稱，將發(fā)生病變的乳腺導(dǎo)管切除可將NBM 患者病情的復(fù)發(fā)率降至28%[2]。對(duì)于乳腺內(nèi)炎癥反復(fù)發(fā)作的NBM患者，可適當(dāng)增加乳腺切除的范圍。針對(duì)由乳頭回縮引起的PCM，有效的治療方法是早期完整地將病灶切除，并對(duì)回縮的乳頭進(jìn)行矯治。Martinez-Ramos 等[8]研究指出，對(duì)GM 患者進(jìn)行治療的方法包括手術(shù)療法（切除術(shù)和引流術(shù)）、藥物療法（使用的藥物有抗生素、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、抗炎藥物等）及簡(jiǎn)單的觀察隨訪。

4 NBM的最新研究成果

由于缺乏動(dòng)物模型和細(xì)胞系，目前臨床上關(guān)于NBM的研究?jī)H局限于蛋白水平，更多的研究是觀察患者的臨床表現(xiàn)、治療方案和病情有無復(fù)發(fā)等[8]。雖然崔震等[9]報(bào)道了PCM 小鼠模型的建立，但并沒有引起更多的關(guān)注，后續(xù)也無相關(guān)的深入研究。Dong 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)通路可通過上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，bcl-2）的表達(dá)來維持漿細(xì)胞的活性，導(dǎo)致漿細(xì)胞在乳腺導(dǎo)管周圍的積累，進(jìn)而可引起NBM。有報(bào)道稱，IL-6/STAT3 信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活、Bcl-2的高表達(dá)及細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-2（intercellular cell adhesion molecule-2，ICAM-2）、E-選擇素誘導(dǎo)的漿細(xì)胞向?qū)Ч苌掀つ技?，為PCM 炎性細(xì)胞的浸潤奠定了理論基礎(chǔ)。Wang 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可能代表腺泡上皮細(xì)胞和導(dǎo)管參與近/ 旁分泌信號(hào)的傳遞，并激活A(yù)KT-mTOR 信號(hào)通路，這可能在PCM的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。目前醫(yī)學(xué)界并沒有相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)GM 進(jìn)行研究與報(bào)道，導(dǎo)致這種現(xiàn)象出現(xiàn)的一個(gè)重要原因可能是PC 與GM 具有同源性。

5 小結(jié)

綜上所述，目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于NBM（包括PCM和GM）的研究甚少，其治療方法以手術(shù)治療（包括切除術(shù)和引流術(shù)）為主。乳頭回縮、吸煙、妊娠、母乳喂養(yǎng)、患高催乳素血癥可能是引起NBM的危險(xiǎn)因素。雖然PCM和GM 在病理結(jié)構(gòu)上存在一定的差異性，但目前關(guān)于PCM和GM 對(duì)照研究的報(bào)道較少。