呂彬，劉瀟，譚旺曉，王小瑩，2，高秀梅

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617）

目前，心血管疾病已成為主要的全球性健康問題[1]。據(jù)國家心血管病醫(yī)療質(zhì)量管理與控制中心預(yù)測，至2030年，中國35～84歲人群中患心肌梗死、心絞痛、冠心病猝死等事件總數(shù)將超過50%。急性心肌梗死（AMI）是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死[2]，其發(fā)病機(jī)制是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，斑塊破裂引起血小板聚集形成血栓，造成管腔嚴(yán)重狹窄，減少了對心臟的富氧血液供應(yīng)，導(dǎo)致心肌組織持續(xù)缺血缺氧，最終引起局部心肌細(xì)胞凋亡、壞死[3]。AMI具有高發(fā)病率和高病死率的特點(diǎn)，據(jù)《中國心血管病調(diào)查報(bào)告2018》調(diào)查顯示，中國AMI發(fā)病率約為55/10萬人，近十年發(fā)病人數(shù)增加2倍以上；2002—2016年中國AMI病死率大幅升高，總體呈快速上升趨勢[4]。

AMI后的心力衰竭是引起死亡的主要原因，其主要的病理生理過程是心室重塑（VR），直接影響AMI患者的預(yù)后。VR是指AMI后的左心室進(jìn)行性擴(kuò)張和形態(tài)學(xué)改變，包括心室容積、心室壁厚度及結(jié)構(gòu)變化等[5]，主要是由梗死后心肌血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變及心臟收縮舒張障礙引起的[6]。研究表明[7-9]，炎性級聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬等均參與了VR的過程，其中炎性級聯(lián)反應(yīng)是引起VR的最重要因素。在梗死的心肌中，壞死的心肌細(xì)胞釋放危險(xiǎn)信號(hào)，激活自身免疫反應(yīng)。炎性途徑在調(diào)節(jié)涉及梗死心臟的損傷、修復(fù)和重塑的多種細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用。適當(dāng)?shù)难装Y能夠清除凋亡的細(xì)胞，減少梗死區(qū)面積，促進(jìn)瘢痕形成并防止梗死范圍擴(kuò)大，有助于缺血心肌的恢復(fù)[10]；過度的炎癥則會(huì)加劇心肌損傷，促進(jìn)心室重塑及心肌纖維化的形成。由于炎癥因子可能參與損傷性、修復(fù)性和再生性反應(yīng)，因此它們是治療心肌梗死的關(guān)鍵。文章對炎性級聯(lián)反應(yīng)在AMI發(fā)展過程中的作用及臨床治療藥物進(jìn)行綜述，為臨床治療AMI炎癥提供參考。

1 炎性級聯(lián)反應(yīng)在AMI發(fā)展過程中的作用

梗死后心肌修復(fù)的過程可以分為3個(gè)部分重疊的階段：炎癥反應(yīng)期、增生期和成熟期[11]。AMI發(fā)生后，梗死區(qū)域凋亡的心肌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎性級聯(lián)反應(yīng)。在炎癥反應(yīng)期，凋亡的心肌細(xì)胞釋放大量的損傷相關(guān)分子（DAMPs），包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、熱休克蛋白（HSPs）、細(xì)胞外 RNA 及白介素-1α（IL-1α）等，激活炎癥小體并形成先天免疫反應(yīng)[12-15]，同時(shí)會(huì)促進(jìn)凋亡的心肌細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等。之后，補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)被激活，產(chǎn)生活性氧（ROS）并促進(jìn)大量的中性粒細(xì)胞浸潤到梗死區(qū)域。中性粒細(xì)胞浸潤后，單核細(xì)胞被募集到梗死區(qū)域，具有修復(fù)特性的單核細(xì)胞亞群在成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化、促進(jìn)瘢痕形成中起重要作用。促炎性細(xì)胞因子表達(dá)的上升會(huì)誘導(dǎo)浸潤的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，并順序協(xié)調(diào)受損組織的消化；還能夠誘導(dǎo)黏附因子和趨化因子的合成，促進(jìn)白細(xì)胞募集到梗死區(qū)域。此時(shí)，炎癥反應(yīng)開始消退，心肌修復(fù)進(jìn)入成熟階段，巨噬細(xì)胞和募集的白細(xì)胞會(huì)釋放出細(xì)胞因子，促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞生成，形成穩(wěn)定的瘢痕[16]，梗死區(qū)域不再變化。

然而，過度或消除不及時(shí)的炎癥反應(yīng)可能會(huì)延長缺血性損傷，促進(jìn)梗死區(qū)域外正常心肌細(xì)胞的凋亡[17]。在非梗死區(qū)域，中性粒細(xì)胞的聚集能夠引起正常心肌細(xì)胞的促凋亡反應(yīng)，擴(kuò)大缺血性損傷；促炎性細(xì)胞因子的顯著上調(diào)也可以延伸至非梗死區(qū)域，引發(fā)蛋白酶、活性氧及細(xì)胞因子表達(dá)升高，從而促進(jìn)非梗死心肌的間質(zhì)纖維化和膠原蛋白沉積，進(jìn)而導(dǎo)致心室功能障礙[18]。非梗死區(qū)域的正常心肌細(xì)胞能夠響應(yīng)DAMPs，自身釋放大量的促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)白細(xì)胞向非梗死區(qū)域浸潤，并與正常的心肌細(xì)胞相互作用，引起心肌細(xì)胞的凋亡。此外，多項(xiàng)研究表明，抑制炎癥反應(yīng)，減少梗死區(qū)域炎性浸潤對促進(jìn)梗死愈合具有重要意義。在急性心肌梗死再灌注的大型動(dòng)物模型中，抗中性粒細(xì)胞血清治療組與生理鹽水組相比，梗死面積平均減少43%，且梗死區(qū)域無明顯中性粒細(xì)胞浸潤[19]；在小鼠急性心肌梗死模型建立前1周給予rAAV9-Wnt11，能夠減少梗死心肌中的炎性浸潤，改善小鼠心臟功能及生存率[20]。因此，以炎癥作為靶標(biāo)治療AMI也引起了越來越多的關(guān)注，已成為臨床治療AMI的新方向。炎癥在AMI發(fā)展過程中的作用見圖1。

2 臨床以炎癥信號(hào)作為靶標(biāo)治療AMI的藥物研究進(jìn)展

2.1 糖皮質(zhì)激素類藥物 在炎癥損傷假說出現(xiàn)之前，已提出了采用皮質(zhì)類固醇激素治療AMI[21]。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎效果，能夠抑制NF-κB等促炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄[22]。然而，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使用糖皮質(zhì)激素治療AMI會(huì)降低死細(xì)胞清除率，易導(dǎo)致疤痕變薄，不利于梗死愈合，且會(huì)出現(xiàn)心室動(dòng)脈瘤并增加心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。此外，并無臨床研究支持采用糖皮質(zhì)激素類藥物治療有益于AMI患者預(yù)后，且會(huì)出現(xiàn)高血糖、水腫等其他不良反應(yīng)。因此，ST抬高型心肌梗死管理指南中不建議采用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行治療[25]。

2.2 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是通過抑制環(huán)氧合酶（COX）來抑制花生四烯酸中類固醇的產(chǎn)生，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用[26]。NSAIDs曾廣泛應(yīng)用于梗死后炎癥的臨床治療，然而調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用NSAIDs治療的AMI患者，遠(yuǎn)期死亡率較未使用NSAIDs治療的患者高出30%。臨床研究表明，NSAIDs的使用與心肌梗死后的不良結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)[27]。NSAIDs會(huì)導(dǎo)致梗死面積擴(kuò)大，使心室壁張力作用于可變形心肌的時(shí)間延長，從而導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成和心臟破裂[28-29]。此外，NSAIDs還會(huì)引起血壓升高，腎血流量減少，血小板聚集增加以及胃腸道出血等不良反應(yīng)。因此，目前指南建議患者在治療過程中停止使用NSAIDs。

2.3 TNF-α受體阻滯劑 TNF-α是在心梗早期釋放的炎癥因子，可促進(jìn)炎癥發(fā)展并引起心臟功能障礙[30]。臨床研究表明，采用TNF-α受體阻滯劑治療后，24 h內(nèi)患者嗜中性粒細(xì)胞數(shù)和血漿IL-6水平降低，但血小板單核細(xì)胞聚集體卻明顯增加[31]。此外，關(guān)于依那西普（Etanercept）和英利昔單抗（Infliximab）的臨床實(shí)驗(yàn)也顯示出患者不良心血管事件呈劑量依賴性增加[32-33]。TNF-α受體分為兩種：TNFR1和TNFR2。TNFR1的募集會(huì)促進(jìn)炎癥及心肌細(xì)胞凋亡，而TNFR2則具有保護(hù)心肌細(xì)胞存活的作用[34]。非選擇性地抑制TNF-α受體，不僅抑制了TNFR1的促炎作用，同時(shí)也消除了TNFR2的保護(hù)作用，這可能是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因。

2.4 C5補(bǔ)體抑制劑 補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)在AMI早期被激活，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放促炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)白細(xì)胞募集，最終引起心肌細(xì)胞凋亡[16]。據(jù)報(bào)道，抑制C5激活可以減少梗死區(qū)域中性粒細(xì)胞浸潤，抑制梗死范圍擴(kuò)大[35]。培珠單抗（Pexelizumab）是一種人源C5單克隆抗體，可以明顯降低患者血液中C-反應(yīng)蛋白和IL-6水平[36]，但其在臨床實(shí)驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期的治療效果。COMMA（血管成形術(shù)治療心肌梗死中的補(bǔ)體抑制）試驗(yàn)顯示培珠單抗能夠降低患者90 d死亡率[37]；COMPLY（溶栓治療心肌梗死中的補(bǔ)體抑制）試驗(yàn)中采用培珠單抗治療未能減少STEMI患者的梗塞面積或減輕主要不良心血管事件[38]，在APEX-AMI（急性心肌梗死中培珠單抗的評估）試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)培珠單抗對患者30 d病死率及3個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件產(chǎn)生影響[39]。因此，對培珠單抗對AMI的治療作用仍有待評估。

2.5 IL-1受體拮抗劑 阿那白滯素（Anakinra）是一種IL-1受體激動(dòng)劑，能夠競爭性的結(jié)合IL-1受體，進(jìn)而阻斷IL-1β與受體結(jié)合[40]。阿那白滯素能夠改善AMI后的心室重塑及心臟功能，且對梗死愈合及疤痕的產(chǎn)生無明顯影響[41]。已完成的兩項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)VCU-ART（弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)急性重塑實(shí)驗(yàn)）和VCU-ART2均顯示阿那白滯素具有良好的耐受性，且能夠明顯降低患者血液中C-反應(yīng)蛋白水平，并明顯降低了心衰的發(fā)病率[42-43]。Morton[44]和 Sonnino[45]的研究也證實(shí)了阿那白滯素能夠明顯降低AMI患者C-反應(yīng)蛋白及IL-6水平。目前，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)正在進(jìn)行第3項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，目的是探究不同劑量阿那白滯素對AMI的治療作用。

卡那單抗（Canakinumab）是一種人源IL-1β單克隆抗體，僅能特異性靶向結(jié)合IL-1β，與IL-1家族其他成員無交叉反應(yīng)，且與卡那單抗形成復(fù)合物的IL-1β無法與IL-1受體結(jié)合[46]。CANTOS（卡那單抗抗炎、抗血栓形成結(jié)果研究）試驗(yàn)納入了10061例患者，中位隨訪時(shí)間為3.7年，發(fā)現(xiàn)每3個(gè)月皮下注射1次卡那單抗，可以使復(fù)發(fā)性不良心血管事件發(fā)生率下降15%[47]。隨后的二級分析發(fā)現(xiàn)，首次注射卡那單抗3個(gè)月內(nèi)患者血液中C-反應(yīng)蛋白明顯降低，且不良心血管事件發(fā)生率下降25%[48]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示利納西普及雙醋瑞因等其他IL-1受體拮抗劑也能夠減輕AMI后的炎癥反應(yīng)，改善心臟功能和心室重塑[40，49]。目前研究表明IL-1受體拮抗劑具有明顯的臨床療效，可能會(huì)成為未來臨床以炎癥信號(hào)為靶標(biāo)治療AMI的首選藥物。

2.6 他汀類藥物 目前，臨床治療AMI的常用藥為他汀類藥物。他汀類藥物主要具有降血脂作用，能夠阻礙膽固醇合成，降低血清、肝臟及主動(dòng)脈中的膽固醇、低密度脂蛋白水平，是目前臨床治療動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的首選藥物。他汀類藥物本身具有一定的抗炎作用，能夠降低患者C-反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α 的水平[50-52]，但作用效果不甚明顯，且并不是臨床規(guī)定抗炎用藥。在近期的一項(xiàng)研究中，研究者以非致命性心肌梗死、心源性死亡、中風(fēng)及動(dòng)脈血運(yùn)重建作為主要心血管事件，發(fā)現(xiàn)較高的基線CRP水平和LDL水平與主要血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，使用他汀類藥物治療后，LDL的降低對主要血管事件的功效與基線時(shí)的CRP濃度無關(guān)，證實(shí)他汀類藥物主要是通過降低LDL水平發(fā)揮改善心功能的作用，與血清中CRP的含量關(guān)系不大[53]。因此，對于其是否通過抗炎發(fā)揮改善心功能的作用，目前仍存在一些爭議。

3 中藥對AMI炎癥的治療作用

現(xiàn)如今，以炎癥信號(hào)為靶標(biāo)治療AMI的研究仍存在很多問題?，F(xiàn)代西藥對于AMI后炎癥具有一定的治療作用，但大多數(shù)藥物具有明顯的不良反應(yīng)，預(yù)后較差。近年來，傳統(tǒng)中藥對心血管疾病的治療效果逐漸顯現(xiàn)，其作用機(jī)制也引起了廣泛關(guān)注。相對于化學(xué)藥物，中藥具有副作用小、安全性高的特點(diǎn)，且由于其種類繁多，在新藥開發(fā)方面可面臨更多的選擇。大量的研究結(jié)果表明，中藥對AMI的治療作用與抗炎效果有關(guān)。據(jù)報(bào)道[54]，麝香酮能夠通過抑制NF-κB和NLRP3的活化，減輕了心臟巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，降低MI小鼠體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子的水平，從而改善心臟功能。白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ和Ⅲ預(yù)處理能夠明顯減輕MI小鼠心肌組織炎性細(xì)胞浸潤，抑制血小板活化及心肌纖維化[55]。陳琳琳等[56]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過促進(jìn)抑炎因子IL-10上調(diào)，抑制iNOS和NF-κB通路的激活發(fā)揮抑制梗死后炎癥的作用，從而調(diào)節(jié)MI小鼠心室重塑。芍藥苷能夠抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，并通過抑制IL-6、TNF-α、IL-1β 及 NF-κB 的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)梗死面積減小，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[57]。傳統(tǒng)中藥復(fù)方黃芪保心湯能夠降低心肌梗死后心力衰竭大鼠IL-6、TNF-α水平及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9的表達(dá)，改善心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)和心肌重塑[58]；芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過抑制NF-κB通路及TGF-β1/Smad3通路，進(jìn)而抑制AMI模型大鼠的心室重塑[59]。

目前，通過抗炎治療AMI的中藥仍有待研究。盡管臨床上已證實(shí)中藥對于AMI具有一定的防治作用，中成藥如芪參益氣滴丸、血脂康等[60-61]也已被報(bào)道具有減少梗死面積和心肌損傷、改善心功能等作用，但大多數(shù)臨床研究的質(zhì)量仍有待提高[62]。其次，中藥對AMI炎癥的抑制仍處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，目前尚缺乏臨床證據(jù)。此外，中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，其主要是通過各成分與不同通路、靶點(diǎn)間的協(xié)同作用而發(fā)揮功效的。因此，對其作用機(jī)制的闡述也存在著較大的困難。

4 結(jié)語

炎性級聯(lián)反應(yīng)在AMI的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，以炎癥作為靶標(biāo)治療AMI也引起了越來越多的關(guān)注。臨床上已開發(fā)出多種治療藥物，但大多數(shù)藥物均有一定的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且藥效得不到保障。臨床治療AMI炎癥反應(yīng)的藥物研究進(jìn)展見開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。中藥安全性較高，預(yù)后良好，已被證實(shí)對CVD具有較好的防治效果。盡管中藥治療AMI炎癥仍存在著較多的問題，但隨著中藥現(xiàn)代化以及中藥藥理學(xué)理論研究的不斷發(fā)展，對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究也日漸趨于完善，利用中藥治療AMI炎癥，可成為臨床研究的新方向。