戚龍菊，何佳楓，余 靜，顧思思，王佳慧，謝幸爾

最新數(shù)據(jù)顯示，全球肝癌發(fā)病率排第6位、死亡率排第4位[1]。我國肝癌病人占全球每年新增和死亡人數(shù)的54%[2]。肝癌病人因手術(shù)、化療、放療等帶來的身心癥狀，極易引起抑郁，且抑郁的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人群或其他肝膽疾病病人[3-5]。癌癥相關(guān)性抑郁(cancer-related depression)是指因癌癥的診斷、治療及并發(fā)癥等因素導(dǎo)致個體出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)，不僅影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[6]，且極易降低肝癌病人的存活質(zhì)量[7-10]。目前對肝癌相關(guān)抑郁的研究尚無統(tǒng)一認(rèn)識，本文對其流行現(xiàn)狀、影響因素及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)行簡要綜述，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)人員及時預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、改善肝癌病人抑郁癥狀提供理論依據(jù)。

1 肝癌相關(guān)抑郁的流行現(xiàn)狀

抑郁既可以是獨立的心理障礙，也可以是軀體疾病衍生的心理反應(yīng)。有研究顯示抑郁與肝癌存在著明顯的相關(guān)性[11-12]。Steel等[13]研究指出有62%～85%的肝癌病人從首次診斷到6個月內(nèi)會出現(xiàn)以抑郁為主的癥狀群。賈林等[14]最早在國內(nèi)開展多中心、大樣本的流行現(xiàn)狀調(diào)查,結(jié)果顯示肝癌病人抑郁發(fā)生率高達(dá)81.0%，略高于國內(nèi)外其他研究者的報告(23%～69.9%)[15-21]。這可能與被研究人群、測評工具、觀察時間節(jié)點等不同有關(guān)。但眾多研究均顯示出肝癌病人存在明顯的抑郁情緒，為抑郁的高危人群，并且給病人的生存質(zhì)量帶來嚴(yán)重的影響。

2 肝癌相關(guān)抑郁的影響因素

肝癌相關(guān)抑郁的影響因素較為復(fù)雜，本研究將從年齡、性別、文化程度等一般人口學(xué)層面和疼痛、病人自理、child肝功能分級的疾病層面進(jìn)行具體闡述，現(xiàn)報告如下。

2.1 一般人口學(xué)因素

2.1.1 年齡 年齡與肝癌相關(guān)抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，且多數(shù)學(xué)者認(rèn)為中青年肝癌病人更易發(fā)生抑郁。趙凌云等[22]指出肝癌病人抑郁程度與年齡呈負(fù)相關(guān)，即年齡越輕，抑郁得分越高，抑郁程度越嚴(yán)重。同時相關(guān)研究也指出肝癌相關(guān)抑郁的重要影響因素之一為年齡。由于肝癌的發(fā)病逐漸年輕化，中青年又是家庭和社會的中流砥柱，承擔(dān)巨大經(jīng)濟(jì)及精神壓力，而老年人壓力相對較小，因此中青年肝癌病人較老年病人更加容易產(chǎn)生抑郁情緒。

2.1.2 性別 抑郁癥狀在性別上有明顯差異，女性肝癌病人更易產(chǎn)生抑郁情緒，且抑郁程度明顯高于男性。馬艷玲等[23]對272例肝癌病人進(jìn)行調(diào)查顯示男性心理受損程度明顯低于女性病人，同時Lee等[24]也提出肝細(xì)胞癌病人抑郁的獨立危險因素之一為女性。這一方面與女性病人本身心理較脆弱，敏感，情緒波動大，同時受自身更年期、生理期等雌激素波動等影響，女性較男性更易產(chǎn)生肝癌相關(guān)抑郁。

2.1.3 文化程度 文化層次及教育背景是病人在面臨重大創(chuàng)傷事件時能否產(chǎn)生正確認(rèn)知的關(guān)鍵因素。文化層次高者對疾病發(fā)生、發(fā)展以及治療方法了解比較全面，且對患病事實也能理性對待，而文化程度低的病人往往缺乏對疾病的正確認(rèn)知，極易“談癌色變”，產(chǎn)生悲觀、消極甚至絕望等心理。多項研究顯示認(rèn)為學(xué)歷越高,接受教育越多的肝癌病人心理危機(jī)受損程度越輕，抑郁發(fā)生率越低；文化程度越低心理受損程度越重，抑郁發(fā)生率則越高[15,23]。

2.1.4 婚姻狀況及家人支持狀況 良好的婚姻狀況可以使病人感到溫暖，有歸屬感，增強(qiáng)病人直面疾病的勇氣和信心，對病情緩解至關(guān)重要。馬艷玲等[23]研究顯示病人的心理狀況與家庭功能密切相關(guān)。離異、喪偶、分居家庭的肝癌病人心理受損程度越嚴(yán)重。同時Spiegel[25]研究也指出家庭成員的安慰鼓勵，對癌癥病人筑起精神上的抗癌防線顯得尤為重要。

2.1.5 經(jīng)濟(jì)收入 傅亞萍等[19]對138例原發(fā)性肝癌病人進(jìn)行調(diào)查顯示：病人的家庭經(jīng)濟(jì)收入與病人的抑郁情緒存在明顯負(fù)相關(guān)。家庭經(jīng)濟(jì)收入越高，病人抑郁得分越低。肝癌病人由于終身高昂的治療費用及中晚期一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，明顯增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)。

2.2 疾病相關(guān)因素

2.2.1 軀體疼痛程度 肝癌病人因腫塊本身及各種外科手術(shù)的開展，極易出現(xiàn)疼痛[26]。據(jù)報告，肝癌術(shù)后疼痛發(fā)生率高達(dá)90%，不僅嚴(yán)重影響治療依從性，且對病人的心理狀態(tài)產(chǎn)生極大影響。趙凌云等[22]對160例BCLC_B/C期肝癌病人術(shù)前進(jìn)行調(diào)查，研究結(jié)果顯示54%的病人均出現(xiàn)了輕中度疼痛，且中度疼痛病人較無疼痛病人更容易產(chǎn)生抑郁，疼痛程度越嚴(yán)重，抑郁程度越嚴(yán)重。原因可能是病人長期忍受疼痛痛苦，對生活造成了很大的限制，疼痛作為一種軀體及心理應(yīng)激源，可誘發(fā)或者加重病人心理負(fù)擔(dān)，可見疼痛是肝癌病人抑郁的主要影響因素之一。這與國內(nèi)外研究者[27-28]的相關(guān)研究結(jié)果是一致的。

2.2.2 病人自理能力 Sullivan等[29]指出病人生活自理能力是影響病人抑郁癥狀最主要的因素。陳虹等[30]認(rèn)為晚期癌癥病人抑郁的發(fā)生與生活自理能力密切相關(guān)。同時劉維等[20]對220例晚期肝癌病人進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果顯示完全不能自理病人的抑郁總分明顯高于部分自理的病人。原因可能是疾病時間延長，病人對自己給他人帶來的沉重照顧負(fù)擔(dān)日益愧疚，不愿再為其添加新負(fù)擔(dān)但自身又離不開照護(hù)，這種矛盾心理愈演愈烈，最終促使了抑郁的發(fā)生發(fā)展。

2.2.3 病人Child肝功能分級 據(jù)統(tǒng)計80%以上的肝癌病人都伴有不同程度的肝功能受損，Child肝功能分級是反映肝功能生化指標(biāo)的一種分級方法,可以反映肝臟的儲備功能，對肝癌病人的診斷、手術(shù)安全性評估及預(yù)后評估都有著重要的預(yù)測價值[31]。李曉蓉等[32]對上海某三級甲等醫(yī)院258例肝癌病人進(jìn)行調(diào)查研究結(jié)果顯示：Child肝功能分級的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)最大，說明其對抑郁的影響作用最大。肝功能越差，病人身心癥狀越多，病情越嚴(yán)重，越易喪失信心，治療依從性越低，從而加重抑郁癥狀。因此，應(yīng)該重視肝功能對抑郁的影響。

3 肝癌相關(guān)抑郁的發(fā)生機(jī)制

抑郁癥的發(fā)病原因至今尚未完全闡明，存在多元化、交互性等，目前主要集中于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥機(jī)制、神經(jīng)營養(yǎng)、防御機(jī)制及中醫(yī)角度等生物學(xué)機(jī)制的解釋。但更傾向于多機(jī)制共同作用的結(jié)果?，F(xiàn)將其主要發(fā)生機(jī)制綜述如下。

3.1 神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 海馬、杏仁核、前額葉皮質(zhì)、下丘腦等大腦內(nèi)情緒調(diào)控的主要解剖結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺、乙酰膽堿等物質(zhì)的釋放影響病人情緒狀態(tài)，其主要通過參與細(xì)胞間的突觸傳遞與神經(jīng)調(diào)節(jié)功能來參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程。同時肝臟惡性腫瘤病人在生理和心理負(fù)荷下產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[33-34]，使下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，皮質(zhì)醇升高，5-HT、NE、氨基酸、乙酰膽堿等濃度降低，通過損傷海馬神經(jīng)使機(jī)體產(chǎn)生情緒低落、消極悲觀、失眠絕望等一系列抑郁癥狀。

3.2 炎癥機(jī)制學(xué)說 目前，炎性激活作為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制學(xué)已日益重視。大量的動物實驗及臨床試驗[33,35-38]論證了抑郁常伴有免疫激活反應(yīng)，影響肝癌病人T淋巴細(xì)胞亞群水平，進(jìn)一步使機(jī)體免疫功能降低，腫瘤細(xì)胞在免疫失衡的環(huán)境下大量繁殖生長，促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，從而使軀體疾病癥狀加重、復(fù)雜；同時伴有炎性因子分泌增多[如白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)]等，通過參與多條抑郁疾病生理通路，誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性變化，如神經(jīng)營養(yǎng)作用減弱，影響5-HT代謝，進(jìn)而產(chǎn)生食欲降低、興趣減退等情緒行為的改變。從而證實了炎性因子與抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3.3 神經(jīng)營養(yǎng)假說 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)屬于神經(jīng)營養(yǎng)素家族一類重要的保護(hù)因子，具有廣泛的神經(jīng)營養(yǎng)作用，且能促進(jìn)突觸生長、維持神經(jīng)元活性?！吧窠?jīng)營養(yǎng)假說”認(rèn)為BDNF表達(dá)及功能下調(diào)均與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[39-40]?；萘柙频萚41]對126例確診乙型肝炎病人的調(diào)查結(jié)果顯示：正常組和乙型肝炎病毒(HBV)組相對于肝癌組的BDNF水平明顯增高，抑郁評分明顯降低，說明了隨著CHB疾病的進(jìn)程和發(fā)展，BDNF水平逐漸降低，抑郁程度逐漸加重。

3.4 防御機(jī)制 防御機(jī)制是精神分析學(xué)的一個重要概念，主要觀點認(rèn)為防御機(jī)制與病人認(rèn)知、人格特點等有關(guān)，對病人內(nèi)部調(diào)節(jié)有著重要影響，從而影響疾病的進(jìn)展及預(yù)后。萬麗紅等[42]對100例原發(fā)性肝癌病人與100例健康志愿者進(jìn)行的調(diào)查研究結(jié)果顯示：兩組的抑郁得分與不成熟防御機(jī)制得分呈正相關(guān)。同時王夢嬌等[43]對山西省某三級甲等醫(yī)院精神科門診、住院部的61例被診斷為抑郁障礙的病人進(jìn)行調(diào)查，研究結(jié)果證實不成熟型防御機(jī)制及中間型防御機(jī)制與抑郁之間呈正相關(guān)，表明抑郁癥病人越采用不良的防御機(jī)制抑郁情緒越嚴(yán)重。

3.5 中醫(yī)角度 古人云“怒傷肝，久則郁”，肝屬木，主疏泄，喜調(diào)達(dá)而惡抑郁。肝癌診斷作為重大應(yīng)激源刺激機(jī)體內(nèi)生長因子及炎癥因子等改變，從而使病人產(chǎn)生強(qiáng)烈的生理及心理應(yīng)激反應(yīng)；同時病人在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸等各個時期也會經(jīng)歷不同程度的心理痛苦，導(dǎo)致機(jī)體處于高應(yīng)激狀態(tài)，心理受損的風(fēng)險提高。李瑩[44]通過對140例乙型肝炎相關(guān)性肝癌病人觀察發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型病人焦慮抑郁評分均以氣滯血瘀型最高。與安佰平等[45]的中醫(yī)證型觀點一致：肝臟疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)故也情開朗；肝郁脾虛之人，素體情志憂郁，思慮過度，日久加重肝氣郁結(jié)，氣機(jī)失常，情志不暢，進(jìn)而恍思、郁慮、憤怒等負(fù)面情緒產(chǎn)生。

4 現(xiàn)存問題與展望

目前肝癌相關(guān)性抑郁仍存在較多問題亟待解決：①國內(nèi)外學(xué)者雖對流行現(xiàn)狀、影響因素做了大量研究，但因測評工具不盡一致，阻礙了不同研究間的比較；且對心理社會、行為方式等相關(guān)因素仍為欠缺。②目前對肝癌相關(guān)性抑郁的發(fā)生機(jī)制的研究仍較少，并多聚焦于基礎(chǔ)動物實驗，臨床層面的探索不夠深入。因此，接下來我們應(yīng)從臨床及分子層面進(jìn)一步深入探討我國肝癌病人抑郁發(fā)生的確切機(jī)制，為后續(xù)干預(yù)方案的構(gòu)建提供充分的依據(jù)，促進(jìn)病人生理-心理-社會功能的康復(fù)。