李晨希 華媛媛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 重慶 400010)

子宮平滑肌肉瘤是一種少見的婦科惡性腫瘤，約占子宮惡性腫瘤的1%～2%，約占子宮肉瘤的80%[1]。子宮平滑肌肉瘤（ULMS）主要源于子宮基層的平滑肌細(xì)胞和肌壁間血管壁的平滑肌組合，僅有少量的子宮肌瘤會(huì)惡變?yōu)樽訉m平滑肌肉瘤。因?yàn)槠渑c子宮平滑肌瘤相似的臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷難度較大。ULMS治療方式主要以手術(shù)治療為主；因?yàn)槠鋹盒猿潭雀撸?年生存率從IV期ULMS的16%到I期ULMS的57%不等[2][3][4]，預(yù)后不佳。因此，研究子宮平滑肌肉瘤病因及發(fā)病機(jī)制對(duì)其早期的預(yù)防、診斷及進(jìn)一步治療有重要意義，并能為新的靶向治療提供方向，本文主要從激素、基因、分子標(biāo)志等方面對(duì)子宮平滑肌肉瘤病因研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

一、激素

性激素在女性生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生中占重要地位，其中雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）等類固醇激素受體與子宮腫瘤密切相關(guān)[5]。雌激素受體表達(dá)于正常子宮的上皮、肌層細(xì)胞及正常乳腺上皮細(xì)胞；孕激素受體是一種雌激素調(diào)節(jié)蛋白。雄激素受體（AR）是一種配體誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子，參與多種細(xì)胞的增殖、分化和代謝，包括細(xì)胞凋亡。

在以往的研究中，對(duì)于ER、PR在子宮平滑肌肉瘤中的表達(dá)了比較充分的認(rèn)識(shí)，但并沒有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論，在ULMS中激素受體的表達(dá)從25%到100%不等[6][7][8]，在最近的Min-Hyun Baek等人關(guān)于雄激素受體作為子宮平滑肌肉瘤的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的研究中[9]，42例子宮平滑肌肉瘤中ER-α、ER-β、PR、GnRH和CYP19A1的總免疫陽性率分別為42.9%、100%、47.6%、100%、100%。AR陽性26.2%，其中16.7%出現(xiàn)中、重度免疫反應(yīng)。對(duì)于AR與ER和/或PR共同表達(dá)的患者與ER和/或PR陽性且AR表達(dá)陰性的患者相比，5年生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)。且AR是唯一獨(dú)立的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素。在其研究中，AR與ER和/或PR共同表達(dá)的子宮平滑肌肉瘤的DFS和OS明顯好于ER和/或PR陽性而AR表達(dá)陰性的子宮平滑肌肉瘤，即在子宮平滑肌肉瘤中，共表達(dá)似乎也是一個(gè)有利的預(yù)后因素。

二、基因及分子標(biāo)志物

（一）抑癌基因

在既往研究中較為成熟抑癌基因有TP53等，其突變、融合與缺失是許多腫瘤發(fā)生的重要原因之一，對(duì)于ULMS來說也是如此。在Tine Cuppens等人對(duì)子宮平滑肌肉瘤基因組的分析中[10]闡明了TP53、RB1和PTEN在ULMS發(fā)生中的重要作用，它們分別在92%、88%和75%的樣本中發(fā)生了改變。TP53是最常見的突變基因，約占42%，在33%的樣本中表現(xiàn)為缺失和下調(diào)。RB1主要抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，在ULMS的特征表現(xiàn)為其功能的喪失通常與染色體不穩(wěn)定有關(guān)。PTEN負(fù)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，PI3K/AKT/mTOR通路在腫瘤相關(guān)過程中起重要作用，如細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和凋亡，PTEN約在58%的樣本中表達(dá)顯著降低。

其研究還發(fā)現(xiàn)，一個(gè)尚未與任何類型的癌癥相關(guān)的基因：VIPR2基因，在ULMS中的表達(dá)有所改變。VIPR2在ULMS中的表達(dá)下調(diào)或缺失的比例分別為75%和37.5%。VIPR2缺失的患者也具有生存期較短的特點(diǎn)，這表明VIPR2缺失可能會(huì)引發(fā)更具侵襲性的子宮平滑肌肉瘤。由于VIPR2在平滑肌細(xì)胞增殖中起作用[11]，所以推測(cè)VIPR2可能在子宮平滑肌肉瘤特別表達(dá)的一種新的抑癌基因。

（二）中介體復(fù)合物亞基12基因（MED12）

中介體復(fù)合物亞基1 2 基因（M E D 1 2）位于X 染色體（Xq13.1）長(zhǎng)臂上，是一種由大約30個(gè)亞基組成的復(fù)合體，在核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶II之間的橋梁，這些分子隨后以細(xì)胞依賴的方式增強(qiáng)或抑制基因表達(dá)。已知MED12與p53和Wnt/b-catenin通路有關(guān)[12]。在2012年，Perot等人比較了MED12蛋白在良性和惡性平滑肌腫瘤中的表達(dá)。他們推測(cè)MED12可能是一種腫瘤抑制基因，MED12蛋白的表達(dá)抑制了ULMS的發(fā)生[13]。

Schwatye等人比較了不同位置子宮平滑肌腫瘤中MED12基因突變的頻率[14]。MED12突變?cè)?4%的子宮平滑肌瘤中檢出，30%的ULMS和4%的腹膜后平滑肌腫瘤中也檢測(cè)到MED12突變，這表明MED12基因突變?cè)谂枨?腹膜后的平滑肌腫瘤以及ULMS中都有相似的表現(xiàn)，說明部分ULMS可能由子宮平滑肌瘤發(fā)展而來，或兩者病變可能經(jīng)歷相同的基因發(fā)展步驟。Zhang等人研究了MED12、TP53和PTEN突變?cè)诙喾N類型子宮平滑肌瘤和子宮平滑肌肉瘤中的發(fā)生頻率[15]。惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（STUST型）和非典型性子宮平滑肌瘤與ULMS更接近，都具有較低的MED12突變頻率和較高的TP53和PTEN突變頻率。MED12突變頻率可能與ULMS惡性程度有關(guān)?，F(xiàn)MED12基因突變與ULMS的關(guān)系尚未完全明確；根據(jù)目前研究，雖僅通過檢測(cè)MED12突變很難區(qū)分子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤，但值得提出的是MED12可以作為診斷ULMS的有效生物標(biāo)志物[16]。

（三）腫瘤細(xì)胞依賴受體酪氨酸激酶（RTKs）

腫瘤細(xì)胞依賴受體酪氨酸激酶（RTKs）通過發(fā)送致癌信號(hào)來驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[17]。較為我們所熟知的有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1和2（VEGFR1和VEGFR2）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）等，與其相關(guān)的針對(duì)ULMS的靶向藥物也在不斷的研發(fā)中[18]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR4）是觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)并控制關(guān)鍵細(xì)胞過程的RTKs，包括存活、增殖、分化、遷移、侵襲和血管生成[19]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（FGFR4）已被證明是各種類型癌癥中潛在的“癌基因”。

最近的一項(xiàng)研究[20]，在ULMS組織中發(fā)現(xiàn)了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（FGFR4）的表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)GFR4的高表達(dá)占52%，高FGFR4表達(dá)的患者總體存活率（OS）低于低FGFR4表達(dá)的患者，也就是說FGFR4水平與ULMS患者的OS相關(guān)；研究者們進(jìn)一步進(jìn)行了FGFR4敲除以明確其調(diào)節(jié)ULMS進(jìn)程的分子機(jī)制，研究表明：GABP（GA-結(jié)合蛋白）——Ets轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，GABP的核定位對(duì)于它對(duì)控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控至關(guān)重要，而FGFR4基因敲除抑制了GABP在ULMS中的核定位，從而抑制細(xì)胞活力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。FGFR4在PIK3/AKT/MTOR或Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的作用還有待進(jìn)一步研究。該研究提出了FGFR4可以作為ULMS潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物的可行性，同時(shí)提示FGFR4可能是ULMS的一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)。

三、MicroRNA

MicroRNA（miRNA）是一類長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的非編碼小RNA，參與許多重要的細(xì)胞過程[21]，它們的主要特征是具有調(diào)節(jié)多個(gè)靶序列的能力，所以在過去的幾年里引發(fā)了許多研究者的關(guān)注。miRNA出現(xiàn)變異或突變的可能性很小[22]，但它表達(dá)的改變可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。現(xiàn)有研究表明，一些腫瘤與miRNAs表達(dá)失控有關(guān)，MiRNA的表達(dá)可能會(huì)受到致癌劑、化療和各種外界刺激的干擾，從而影響導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性生物學(xué)行為的遺傳和表觀遺傳程序[23]。

最近Bruna等人研究了Let-7 miRNA在ULMS中的表達(dá)譜及潛在預(yù)后作用[24]。致死蛋白-7（LET-7）是最大的miRNA家族，是真核細(xì)胞分化、多能性和凋亡的主要調(diào)節(jié)因子[6]，包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7d、let-7e、let-7f、let-7g、let-7i、miR-98和miR-202。其研究發(fā)現(xiàn)，所有l(wèi)et-7家族成員在ULMS中都表現(xiàn)出下調(diào)。LET-7e表達(dá)下調(diào)的ULMS患者總體生存（OS）較差，是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素?；颊叩哪挲g與let-7d、let-7e和let-7f的表達(dá)下調(diào)有關(guān)?？傮w來看，ULMS患者LET-7家族成員的表達(dá)均下調(diào)，且這些分子的表達(dá)缺失程度越大，與患者預(yù)后不良的關(guān)系越大。Let-7e的表達(dá)可能影響OS，而let-7b和le-7d的表達(dá)可能影響DFS。最低表達(dá)水平的let-7d、let-7e和let-7f與年齡最大的患者相關(guān)。綜合來看，let-7 miRNA家族可能是一個(gè)潛在的預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。

四、其他分子

（一）微管不穩(wěn)定蛋白

STMN1編碼的微管不穩(wěn)定蛋白作為破壞微管穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，參與了細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，它也被認(rèn)為是PI3K-AKT-mTOR通路的激活劑，在相關(guān)的研究中，STMN1在其研究的所有ULMS病例中都有表達(dá)（100%）[25]。

（二）胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-II)基因結(jié)合蛋白3

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-II）基因結(jié)合蛋白3（IMP3）編碼的IMP3是一種由580個(gè)氨基酸組成的RNA結(jié)合癌胚蛋白，僅在晚期腫瘤組織中觀察到，而在正常組織中未見[26]。在超過50%的ULMS患者中，IMP3在胞漿中強(qiáng)表達(dá)。36 Yasutak等人的多因素分析表明，晚期和IMP3表達(dá)可能是ULMS預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]。

五、總結(jié)與展望

ULMS是由多種外源及內(nèi)源因素所致的一種惡性程度較高的腫瘤，主要以腫瘤調(diào)控基因突變以及相關(guān)分子標(biāo)志物表達(dá)異常為特征；雖然目前該病的基因組分析及分子標(biāo)志物相關(guān)研究仍在探索中，但目前的研究成果已經(jīng)為當(dāng)前子宮平滑肌肉瘤的預(yù)測(cè)、診斷、治療提供了新的思路。本文總結(jié)了多種與子宮平滑肌肉瘤發(fā)病相關(guān)的基因及分子標(biāo)志物等，以期為進(jìn)一步研究該病的診斷及治療提供基礎(chǔ)。