王牡丹，黃麗娃，林建宇，章圣澤，董芍芍

溫州市人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325000

淀粉樣變性是一種以特殊蛋白（淀粉樣物質(zhì)）沉積為特點(diǎn)的系統(tǒng)性疾病，可蓄積于多種內(nèi)臟器官、結(jié)締組織及血管壁，如腎臟、心臟、肝臟等，導(dǎo)致相應(yīng)組織結(jié)構(gòu)的破壞和相應(yīng)器官功能紊亂。重輕鏈淀粉樣變性（heavy and light amyloidosis,AHL）是由單克隆重鏈和輕鏈成分混合聚集在細(xì)胞外沉積致病。AHL是一種罕見(jiàn)病[1-3]，現(xiàn)報(bào)告1例AHL患者的臨床特點(diǎn)，總結(jié)該類型淀粉樣變性的臨床特點(diǎn)、診斷及預(yù)后。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者，男，80歲，因全身水腫3個(gè)月擬診“腎病綜合征”收住入院?；颊?個(gè)月前在家中無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身水腫，四肢均有分布，晨重暮輕，雙側(cè)對(duì)稱，尤以雙下肢明顯，凹陷性，伴頭暈，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)頭痛，伴腹脹腹瀉，不成形，色黃，一天4～5次，無(wú)黏液膿血便，無(wú)發(fā)熱皮疹，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)胸悶氣促，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)反酸噯氣，無(wú)尿量減少，無(wú)尿頻尿急尿痛，無(wú)骨痛，曾至文成縣人民醫(yī)院查尿常規(guī)：蛋白（4+），血肌酐94 μmol/L，血白蛋白17.1 g/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予中草藥消腫利尿后全身水腫未緩解，為求進(jìn)一步診治入院。既往無(wú)其他病史。入科時(shí)查體：體溫36.9 ℃，脈搏70次/min，血壓：134/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，精神軟，消瘦貌，雙下肢重度凹陷性水腫，余無(wú)殊。M蛋白：血免疫固定電泳為IgA λ型；血清游離輕鏈κ/λ比率0.032；IgA：11.40 g/L；IgG：1.98 g/L；補(bǔ)體C3：0.61 g/L；補(bǔ)體C1q：141 mg/L。骨髓形態(tài)學(xué)：成熟漿細(xì)胞占8%，幼稚漿細(xì)胞4%。

1.2 腎臟淀粉樣變性累及臟器評(píng)估 尿常規(guī)：尿蛋白（2+），紅細(xì)胞（-）；24小時(shí)尿蛋白定量：5 213 mg/24 h；血生化：血清白蛋白13.7 g/L，甘油三酯：3.19 mmol/L；總膽固醇：7.27 mmol/L；肌酐：96 μmol/L；泌尿系統(tǒng)彩超大致正常。腎活檢病理：送檢腎穿刺組織常規(guī)做HE、PAS、PASM、Masson染色，包括腎皮質(zhì)及髓質(zhì)，可見(jiàn)22個(gè)腎小球，其中1個(gè)腎小球球性硬化。其余腎小球系膜區(qū)有大量粉染的均質(zhì)無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，使部分腎小球系膜區(qū)增寬呈結(jié)節(jié)硬化樣改變，腎小球基底膜出現(xiàn)節(jié)段性睫毛樣變化，毛細(xì)血管襻受壓，壁層上皮細(xì)胞無(wú)明顯增生，未見(jiàn)新月體形成。腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，少數(shù)腎小管基底膜增厚，管腔縮小，灶狀萎縮（萎縮面積約10%），腎間質(zhì)灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴輕度纖維化，可見(jiàn)少量泡沫樣細(xì)胞浸潤(rùn)，小動(dòng)脈管壁增厚，可見(jiàn)少量粉染的蛋白樣物沉積，管腔狹窄。免疫熒光染色：剛果紅陽(yáng)性；氧化剛果紅陽(yáng)性。IgG陰性；IgA（+++）；IgM（+）；C3（+/-） ；C1q陰性；Fib陰性；ALB陰性；κ陰性；λ陰性；淀粉樣蛋白A（amyloid A,AA）陰性；C4d球（+）；IgG1陰性；IgG2陰性；IgG3陰性；IgG4陰性；磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor antibodies, PLA2R）陰性；1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（thrombospondin type 1 domaincontaining, THSD7A）陰性，IgA（+++）在淀粉區(qū)陽(yáng)性表達(dá)。電鏡：小球基底膜節(jié)段性增厚，足突彌漫融合，未見(jiàn)電子致密物沉積，小動(dòng)脈、系膜區(qū)和基底膜內(nèi)可見(jiàn)大量纖維樣物質(zhì)沉積，直徑為8～12 nm，僵硬無(wú)分支，排列紊亂。見(jiàn)圖1。免疫電鏡：淀粉樣纖維κ、λ輕鏈未見(jiàn)確切限制性表達(dá)。質(zhì)譜分析：在目前已知分型蛋白中，Igα相對(duì)豐度最高，輕鏈中λ占優(yōu)勢(shì)，提示分型為AHL型。心臟：超聲心動(dòng)圖示主動(dòng)脈增寬；其他淀粉樣變性相關(guān)臟器：無(wú)累及。

圖1 本例患者腎臟病理表現(xiàn)

1.3 診斷及治療 患者老年男性，臨床表現(xiàn)腎病綜合征，血免疫固定電泳為IgA λ型，骨髓形態(tài)學(xué)提示漿細(xì)胞增生，腎活檢病理提示淀粉樣病變，質(zhì)譜分析提示為AHL型。治療主要予預(yù)防血小板凝聚治療，患者因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題拒絕進(jìn)一步藥物治療，予藥物保守治療。3個(gè)月后失訪。

2 討論

目前單克隆相關(guān)性淀粉樣變性可分三種，單克隆輕鏈成團(tuán)塊樣沉積形成的淀粉樣變?yōu)檩p鏈型淀粉樣變性（light amyloidosis, AL）、克隆重鏈成團(tuán)塊樣沉積形成的淀粉樣變?yōu)橹劓溞偷矸蹣幼冃裕╤eavy amyloidosis, AH）、單克隆重鏈合并輕鏈呈團(tuán)塊樣均質(zhì)沉積形成的為AHL。

本病例為老年男性患者，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征及急性腎損傷，腎病理結(jié)果提示腎小球剛果紅及氧化剛果紅染色均陽(yáng)性，免疫電鏡未見(jiàn)κ、λ輕鏈確切限制性表達(dá)，質(zhì)譜分析提示分型為AHL型，受累器官為腎臟，結(jié)合臨床表現(xiàn)、腎活檢及質(zhì)譜確診為AHL腎淀粉樣變性。

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，目前共報(bào)道AHL患者23例，均為男性，IgG λ型最多，確診時(shí)中位年齡為64（47～87）歲[4-5]。臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：多數(shù)AHL患者是以腎臟疾病就診，部分患者臨床表現(xiàn)腎病綜合征，其中25%的AHL患者可出現(xiàn)鏡下血尿[6]。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，受累臟器與AL無(wú)明顯差異，腎臟累及率為95.8%，心臟累及率為33.3%；相對(duì)AL型，更少累及腎外器官，若有累及，常見(jiàn)器官為心臟，本例患者心臟未累及。骨髓形態(tài)學(xué)方面，AHL患者骨髓中漿細(xì)胞比例＞10%的比例占50%[7-8]，本例患者骨髓中漿細(xì)胞大于10%。

淀粉樣變性診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查，活檢部位可為皮下脂肪、骨髓或腎臟，其中腎臟敏感性最高。符合以下其中之一可以診斷為淀粉樣變：剛果紅染色陽(yáng)性，偏振光顯微鏡下呈綠色，或電鏡下出現(xiàn)纖維樣結(jié)構(gòu)，纖維直徑不超過(guò)10 nm，排序雜亂。確診為淀粉樣變性后需要進(jìn)一步進(jìn)行分型，可通過(guò)冰凍免疫熒光、石蠟免疫熒光、免疫組化、免疫電鏡和質(zhì)譜分析及基因檢測(cè)等協(xié)助。剛果紅染色需要進(jìn)一步查DNAJB39排除纖維樣腎小球腎炎。常規(guī)免疫熒光可導(dǎo)致漏診誤診，必要時(shí)可考慮使用激光顯微切割（laser microdissection, LMD）質(zhì)譜 （mass spectrometry, MS）聯(lián)用技術(shù)（LMD/MS）進(jìn)行腎淀粉樣蛋白分型。VRANA等[9]報(bào)道，LMD/MS的特異度為100%，靈敏度為98%?；驒z測(cè)可用于檢測(cè)遺傳性淀粉樣病。

單克隆相關(guān)性淀粉樣治療包括自體造血干細(xì)胞移植、以蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米）為基礎(chǔ)的方案（如CBD）、抗CD38單克隆抗體達(dá)雷妥尤單抗、以免疫調(diào)節(jié)衍生物（如沙利度胺）為基準(zhǔn)的方案、以苯達(dá)莫司汀為基準(zhǔn)的方案，均有一定的療效。NASR等[6]報(bào)道大部分AHL患者在積極接受相應(yīng)的治療后都取得了腎臟及血液學(xué)的緩解，預(yù)后優(yōu)于AL型，這可能與AHL患者心臟受累的發(fā)生率及程度較低相關(guān)。本例患者未接受治療。3個(gè)月內(nèi)隨訪各項(xiàng)指標(biāo)較前無(wú)明顯改變，后失訪。

綜上所述，AHL罕見(jiàn)且容易漏診，主要累及腎臟，較少累及腎外器官，確診需要常規(guī)病理通過(guò)光鏡表現(xiàn)剛果紅染色陽(yáng)性，電鏡可見(jiàn)不超過(guò)10 nm纖維診斷為淀粉樣變性，并進(jìn)一步通過(guò)相應(yīng)方法明確類型，其中免疫組化及LMD/MS是重要的輔助檢查手段，在后續(xù)研究中使用基因檢測(cè)會(huì)更有利于研究AHL淀粉樣變性的特點(diǎn)。