聶健，康盼云，丁志杰，李剛，謝君偉，王莉，成林，黨小利

早發(fā)型兒童失神癲癇(EOAE)指起病年齡在3歲以前的失神性癲癇, 主要特征是典型失神發(fā)作、早期精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常、大多數(shù)患者抗癲癇發(fā)作藥物(ASMs)控制良好和遠(yuǎn)期預(yù)后良好。2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)定義了四種具有典型失神發(fā)作的遺傳性(特發(fā)性)全面性癲癇(GGEs)：兒童失神癲癇(CAE)、青少年失神癲癇(JAE)、青少年肌陣攣癲癇(JME)和肌陣攣失神癲癇[1]。在研究[2]基礎(chǔ)上，ILAE分類委員會(huì)于2005年提出了新的CAE診斷標(biāo)準(zhǔn)，指出CAE的發(fā)病年齡必須限制在4～10歲之間，高峰在5～7歲，而且神經(jīng)功能發(fā)育正常，如有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)、肌陣攣發(fā)作等其他發(fā)作形式或棘慢波節(jié)律陣發(fā)短于4 s可作為排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于EOAE我國(guó)迄今尚無(wú)相關(guān)報(bào)導(dǎo)，國(guó)外文獻(xiàn)中已有從幾個(gè)月到3歲開始的典型失神發(fā)作兒童的報(bào)道[3-5]。一些學(xué)者[4]認(rèn)為，嬰兒期失神發(fā)作只是嬰兒期其他GGEs綜合征的一種發(fā)作形式，而不是一種獨(dú)特的癲癇類型。據(jù)報(bào)道[5]，在EOAE患兒中，多達(dá)12%的患者具有編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1型(GLUT1)的SLC2A1基因突變。本文旨在闡述EOAE的電-臨床特征及其治療轉(zhuǎn)歸，以期幫助更好地識(shí)別和治療這類疾病。

1 臨床資料

1.1 一般資料 研究對(duì)象系2012年8月至2021年12月天水市第三人民醫(yī)院癲癇中心診治的11例EOAE患兒(表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生至3歲內(nèi)發(fā)作;(2)典型失神發(fā)作(持續(xù)數(shù)秒,少數(shù)10 s以上)，頻發(fā)(每天數(shù)十次)，突發(fā)突止，意識(shí)障礙嚴(yán)重(意識(shí)喪失);(3)發(fā)作期EEG雙側(cè)對(duì)稱同步3 Hz左右高波幅棘慢波節(jié)律性陣發(fā),持續(xù)2～20 s;(4)伴或不伴有全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作[6-7]。本組男孩6例，女孩5例；起病年齡均在3歲之內(nèi)，平均起病年齡27個(gè)月。起病前所有患兒智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育均正常。其中兩例患兒有一、二級(jí)癲癇家族史：病例3的奶奶患有癲癇(具體不詳)，病例6的爸爸在兒童期出現(xiàn)GTCS，成年后緩解。病例1和病例10在首次失神發(fā)作前有熱性驚厥史。本組2例出生史異常：病例3為32周早產(chǎn)緊急剖宮產(chǎn);病例9為臀位剖宮產(chǎn)。

1.2 臨床表現(xiàn) 11例均有典型失神發(fā)作，其中5例以單純性失神發(fā)作為唯一發(fā)作類型，表現(xiàn)為突然的意識(shí)喪失，正在進(jìn)行的自主性活動(dòng)和語(yǔ)言停止，雙眼茫然凝視，表情呆滯，對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)，一般不伴跌倒或掉物。多數(shù)發(fā)作頻繁，一日可達(dá)數(shù)次甚至幾十次。發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒后恢復(fù)，可繼續(xù)發(fā)作前正在進(jìn)行的動(dòng)作?；颊咭庾R(shí)不到曾經(jīng)歷過發(fā)作,無(wú)發(fā)作后意識(shí)障礙,有些短暫的發(fā)作僅有一過性的輕微認(rèn)知損傷，需非常仔細(xì)地觀察才能發(fā)現(xiàn)。發(fā)作多發(fā)生在覺醒狀態(tài)，睡眠期也可出現(xiàn)但不容易識(shí)別。其中4例失神發(fā)作合并有其他伴隨癥狀，病例1伴有失張力成分，表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)頭部緩慢下垂，身體向后傾倒;病例2和病例5伴有口咽部自動(dòng)癥，與發(fā)作前正在進(jìn)行的活動(dòng)無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為咂嘴、咀嚼、舔唇等簡(jiǎn)單動(dòng)作;病例11一次發(fā)作中伴有節(jié)律性肌陣攣成分，表現(xiàn)為輕微的眼瞼抽動(dòng);病例7和8病程中存在GTCS。

1.3 輔助檢查

1.3.1 EEG特征 所有患兒均在我院完成至少2次19導(dǎo)聯(lián)6 h視頻EEG(VEEG)監(jiān)測(cè)，包括完整的清醒-睡眠-清醒周期記錄、間斷節(jié)律性閃光刺激、過度換氣誘發(fā)試驗(yàn)。同步體表EMG記錄方法：分別在雙側(cè)三角肌、股四頭肌和特殊抽動(dòng)部位皮膚表面各放置1對(duì)盤狀電極。所有EEG檢查前進(jìn)行睡眠剝奪均未使用鎮(zhèn)靜劑或催眠藥。分析發(fā)作間期、發(fā)作期EEG及伴隨癥狀和EMG改變的特點(diǎn)。11例患兒EEG背景活動(dòng)均正常。6例出現(xiàn)間斷一側(cè)或雙側(cè)節(jié)律性后頭部中-高波幅3～4 Hz左右θ活動(dòng)(OIRDA)。4例患兒可見散發(fā)的限局性棘慢復(fù)合波(圖1A),以額區(qū)最明顯，也可出現(xiàn)在后頭部。睡眠期較多2.5～3.5 Hz散發(fā)或陣發(fā)性不規(guī)則棘慢復(fù)合波片段(圖1B)，分布在雙側(cè)半球或限局在雙側(cè)額區(qū)。清醒期和睡眠中均可發(fā)作，主要在清醒期出現(xiàn)。能夠完成過度換氣的患兒均可誘發(fā)出典型失神發(fā)作，僅有1 例在14～20 Hz節(jié)律性閃光刺激下誘發(fā)失神發(fā)作或廣泛性放電。發(fā)作期EEG為雙側(cè)對(duì)稱同步的3 Hz(2.5～4 Hz)棘慢復(fù)合波節(jié)律爆發(fā)(圖1C)，波幅在放電過程中逐漸增高，并在接近結(jié)束時(shí)降低，棘慢復(fù)合波的頻率在發(fā)作起始時(shí)稍快,平均為3.5～4.5 Hz，結(jié)束前頻率稍慢，可達(dá)2.5～3 Hz，前頭部波幅最高，持續(xù) 6～20 s,多數(shù)在 8～10 s左右，發(fā)作后背景活動(dòng)無(wú)抑制或慢波現(xiàn)象。病例11伴有輕微的眼瞼抽動(dòng)，EMG呈短暫節(jié)律性肌電爆發(fā)，每次抽動(dòng)對(duì)應(yīng)的肌電爆發(fā)與廣泛性棘慢波中棘波成分同步(圖1D)。病例2和病例5失神發(fā)作后2～3 s伴有口咽部自動(dòng)癥(圖1E)，病例5在失神發(fā)作的后1/3時(shí)段出現(xiàn)手部自動(dòng)癥。病例6在3～4 Hz廣泛性棘慢波爆發(fā)時(shí)，出現(xiàn)短暫(1.5～2 s)的失神發(fā)作(圖1F)。

1.3.2 頭顱影像學(xué) 11例患兒均進(jìn)行了頭顱影像學(xué)檢查，除病例9 MRI掃描中檢測(cè)到腦室周圍白質(zhì)T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度增加外，其余均正常。

1.3.3 血尿代謝篩查與基因檢測(cè) 均行血尿代謝篩查，采用血串聯(lián)質(zhì)譜+尿氣相色譜分析法，11例患兒均無(wú)異常。其中4例進(jìn)行家系全外顯子檢測(cè)，病例6發(fā)現(xiàn)SLC2A1基因的 c. 376 C>T(p.R126C)的雜合錯(cuò)義突變，經(jīng)過家系分析此患兒父母在上述位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)異常。其余3例未發(fā)現(xiàn)致病基因及其他可能與本病相關(guān)的致病性突變。

1.4 治療及隨訪 患兒在癲癇門診隨診，復(fù)查VEEG；或通過電話詢問方式獲得近期預(yù)后情況。隨訪期22～204個(gè)月，平均71.6個(gè)月。本組11例均首選丙戊酸鈉單藥治療，劑量為10～20 mg/(kg·d)，在治療中檢測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度，根據(jù)控制效果和血藥濃度等調(diào)整藥物劑量，6例于服藥后2周至4個(gè)月發(fā)作完全控制。其中3例丙戊酸加足量后發(fā)作未控制，加服拉莫三嗪或氯硝西泮后發(fā)作完全控制。1例服用丙戊酸鈉后患兒體重增加，改為拉莫三嗪，但服用2周后出現(xiàn)皮疹，給予停藥，改用托吡酯口服后發(fā)作完全控制。病例4和病例5在丙戊酸鈉完全控制下，分別在4.5～5.5歲時(shí)再次出現(xiàn)反復(fù)失神發(fā)作，復(fù)查VEEG仍有陣發(fā)性放電，繼續(xù)服用丙戊酸后發(fā)作消失。病例11服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦、托吡酯治療無(wú)效，仍然頻繁發(fā)作和大量異常放電，給予了甲潑尼龍沖擊治療，方案為：甲潑尼龍沖擊療法。劑量為15～20 mg/(kg·d)，1次/d，靜脈輸注，連用3 d為1療程，4 d后重復(fù)第二療程，連續(xù)2個(gè)療程，之后改用潑尼松口服序貫治療1.0～1.5 mg/(kg·d)，足量服用1月后進(jìn)入逐漸減量階段，潑尼松總療程2～3個(gè)月。糖皮質(zhì)激素治療的總療程不少于3～5個(gè)月，具體時(shí)間取決于癲癇發(fā)作控制的程度以及EEG的轉(zhuǎn)歸情況。病例6服用丙戊酸、拉莫三嗪治療無(wú)效，根據(jù)基因結(jié)果，給予生酮飲食治療，1個(gè)月后發(fā)作明顯減少，4個(gè)月至今再無(wú)發(fā)作。總體而言，目前所有患兒均無(wú)發(fā)作，其中5例在2～7年的總隨訪期內(nèi)仍在接受治療，其中6例不服用任何ASMs。

1.5 認(rèn)知評(píng)估 由癲癇科醫(yī)生和神經(jīng)心理醫(yī)生評(píng)估，9例患兒整體認(rèn)知、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)技能正常。攜帶SLC2A1基因突變的患兒認(rèn)知功能輕度低下，1例患兒在學(xué)齡期學(xué)習(xí)困難合并有ADHD。

表1 11例EOAE患兒臨床特征和治療情況序號(hào)性別起病年齡家族史VEEG放電模式失神持續(xù)時(shí)間IPS/HV伴隨癥狀或其他發(fā)作類型ASMs或其他治療手段智力發(fā)育1男2歲8個(gè)月 FS+GSW、額區(qū)限局4～8 s-/+伴有失張力成分VPA+LTG正常2男1歲9個(gè)月-GSW15～18 s-/※伴有自動(dòng)癥VPA正常3女1歲12個(gè)月GGE(奶奶)GSW、后頭部7～8 s-/※-VPA→LTG→TPM正常4男2歲6個(gè)月-GSW3～4 s-/※-VPA正常5男2歲7個(gè)月-GSW、不對(duì)稱6～10 s-/+伴有自動(dòng)癥VPA正常6女11個(gè)月GGE(爸爸)GSW2～4 s-/※-VPA+LTG、生酮飲食偏低7女2歲9個(gè)月-GSW5～8 s-/+GTCSVPA正常8男1歲11個(gè)月-GSW、額區(qū)限局4～9 s-/※GTCSVPA+CZP正常9女2歲5個(gè)月-GSW7～8 s-/※-VPA+LTG正常10女1歲11個(gè)月FSGSW3～4 s-/※-VPA正常11男2歲1個(gè)月-GSW6～11 s+/+伴有眼瞼肌陣攣成分VPA+LEV+TPM、激素學(xué)習(xí)困難、ADHD 注:FS+:熱性驚厥附加癥;FS:熱性驚厥;GSW:廣泛性棘慢波;VPA:丙戊酸鈉;LTG:拉莫三嗪;※:不合作,無(wú)法完成;TPM:托吡酯;LEV:左乙拉西坦;ADHD:注意力缺陷多動(dòng)障礙

圖1 早發(fā)型失神癲癇患兒發(fā)作期及發(fā)作間期的EEG特點(diǎn)

2 討 論

EOAE被認(rèn)為是GGEs疾病譜中的一種獨(dú)特綜合征，多有遺傳性原因，其特征可描述為：從幾個(gè)月到3歲之前起病，具有典型失神發(fā)作，伴或不伴有GTCS，男孩略占優(yōu)勢(shì)，早期精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，大多數(shù)患兒對(duì)ASMs的治療反應(yīng)良好，長(zhǎng)期智力結(jié)果正常;但攜帶SLC2A1基因突變的EOAE的患者,癲癇的結(jié)局可能多變，一種藥物完全控制或盡管采用多種治療手段但仍然難以控制，并有輕度到重度的認(rèn)知損傷。雖然表現(xiàn)與CAE相似，但具有不完全相同的電-臨床特征、治療反應(yīng)和預(yù)后[7]。

典型CAE女性患兒發(fā)病率較高(60%～70%)，與典型CAE相比，因本組病例偏少，EOAE患者的性別比例沒有顯著差異，男孩略占優(yōu)勢(shì)。本組近四分之一患兒的一、二級(jí)親屬有癲癇疾病史，他們均在兒童期起病，成年后可完全緩解。Chaix等[4]也觀察到了這一現(xiàn)象，表明遺傳易感性因素可能在EOAE的病因中起重要作用。本研究還發(fā)現(xiàn)本組中的個(gè)別患兒隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)不同形式的GGEs或與年齡相關(guān)的放電模式，推測(cè)從幼兒到成年期GGEs之間存在病程的連續(xù)體。

失神發(fā)作是一種非驚厥性的癲癇發(fā)作，常突發(fā)突止，清醒期呆滯不動(dòng)，伴意識(shí)喪失，持續(xù)3 s以上即可引起失神發(fā)作，EEG表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱同步的3 Hz棘慢波爆發(fā)。本組中病例2和病例11發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可長(zhǎng)達(dá)10 s以上，但病例6在3～4 Hz廣泛性棘慢波爆發(fā)時(shí)，出現(xiàn)短暫(1.5～2 s)的失神發(fā)作(圖1F)，即廣泛性放電伴隨著幾乎難以察覺的意識(shí)喪失和失神發(fā)作。這種臨床特征與Cavazzuti等[8]報(bào)道的病例相似，其描述了一名6個(gè)月大的嬰兒患有失神發(fā)作，持續(xù)時(shí)間短至2 s。研究[4]表明，持續(xù)時(shí)間短暫的失神發(fā)作是早發(fā)型失神癲癇特征性的發(fā)作表現(xiàn)。

失神發(fā)作可有其他伴隨癥狀，不同亞型的失神發(fā)作在預(yù)后方面無(wú)明顯區(qū)別。病例11在失神發(fā)作過程中伴有節(jié)律性眼瞼肌陣攣成分，發(fā)作時(shí)的眼瞼EMG均顯示與棘慢波的棘波成分呈鎖時(shí)對(duì)應(yīng)關(guān)系，并伴有光敏感性。眼瞼肌陣攣癲癇(Jeavons綜合征)通常發(fā)生在2～14歲之間的兒童，女孩多見。但一些研究[9]表明，這種類型的癲癇可在小于此年齡段的兒童中出現(xiàn)。因此應(yīng)該注意到早發(fā)型失神發(fā)作患者伴有肌陣攣成分的問題。Chaix等[4]報(bào)導(dǎo)的1例EOAE患兒在服用拉莫三嗪后肌陣攣發(fā)作更加嚴(yán)重，考慮可能與服用拉莫三嗪有關(guān)系。拉莫三嗪對(duì)伴有肌陣攣成分的失神發(fā)作有加重作用已有報(bào)道[10]。Grosso等[11]研究表明，GTCS預(yù)測(cè)CAE的預(yù)后不良。本研究小組發(fā)現(xiàn)患者的臨床結(jié)果與GTCS的存在之間沒有相關(guān)性，對(duì)治療的反應(yīng)和總體預(yù)后也無(wú)影響。

限局性放電模式在特發(fā)性全面性癲癇的發(fā)作間期并不少見，本組病例1和病例8 VEEG記錄到一側(cè)或雙側(cè)額區(qū)限局性放電，病例3記錄到雙側(cè)后頭部限局性放電，但神經(jīng)影像學(xué)無(wú)局灶性損傷，治療和預(yù)后也無(wú)特殊。Lombroso等[12]在一個(gè)GGEs患者的大隊(duì)列研究中，平均隨訪16年后發(fā)現(xiàn)，56%的患者在顳葉和額葉區(qū)域出現(xiàn)局灶性異常，在失神發(fā)作組中比例最高(60%)。Meencke等[13]報(bào)道了GGEs患者中發(fā)現(xiàn)微小皮質(zhì)發(fā)育不良，EEG限局性放電可能起源于這些先天性的微小皮質(zhì)發(fā)育不良。但是需要注意的是，雖然這3例患兒VEEG有限局性放電，但是以失神發(fā)作為唯一的發(fā)作類型，沒有局灶性發(fā)作的特征，應(yīng)避免診斷為局灶性癲癇。本組實(shí)驗(yàn)中過度換氣誘發(fā)臨床發(fā)作的陽(yáng)性率不高，因部分患兒年齡偏小未能配合做誘發(fā)試驗(yàn)有關(guān)。失神發(fā)作的基本機(jī)制與丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的異常振蕩節(jié)律有關(guān)，在丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中任何一點(diǎn)的放電都可能激活整個(gè)環(huán)路系統(tǒng)引起節(jié)律性振蕩，其中丘腦的活動(dòng)模式控制皮質(zhì)棘慢波的節(jié)律。3歲之前的失神發(fā)作可能是由于產(chǎn)生3～4 Hz棘波復(fù)合波的特定丘腦-皮質(zhì)環(huán)路不成熟所致[14]。失神癲癇通常遵循復(fù)雜的遺傳規(guī)律，其中多個(gè)基因被認(rèn)為是導(dǎo)致失神癲癇的原因之一。目前已知的EOAE的致病基因包括編碼GABA受體亞單位(GABRG2)和鈉通道亞單位基因(SCN1B)的基因突變[15-16]。最近發(fā)現(xiàn)的SLC2A1突變的表型可能與高外顯率的常染色體顯性遺傳有關(guān)[17]。研究[15,18-19]表明，陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+)以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1缺乏綜合征(GLUT1-DS)，都與早發(fā)型失神癲癇有關(guān)。Guerrini等[18]描述了6例患有失神癲癇合并陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的兒童，起病年齡非常早(<3歲)，臨床癥狀和EEG特征表現(xiàn)一致，常規(guī)治療對(duì)5例兒童無(wú)效。作者推測(cè)失神癲癇和陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙共存的患者，神經(jīng)解剖中可能存在不同離子通道亞單位的參與。本組患兒均未出現(xiàn)陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

GEFS+是一種具有熱性驚厥和多種非熱性癲癇發(fā)作的綜合征。Audenart等[15]報(bào)道了一個(gè)SCN1B基因突變的家系，先證者被診斷為早發(fā)型失神癲癇，其中熱性驚厥和早發(fā)型失神癲癇同一個(gè)體中先后發(fā)生，失神發(fā)作不是由發(fā)熱所引起，也從未出現(xiàn)過其他的發(fā)作類型。

有研究[17]表明，高達(dá)10%的EOAE患兒患有GLUT1-DS，由SLC2A1基因致病，為常染色體顯性遺傳。這類患者通常表現(xiàn)出除早發(fā)失神發(fā)作以外的其他神經(jīng)特征，包括陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、精神發(fā)育遲滯、面部畸形和ASMs反應(yīng)差等。Suls等[20]已證明此類患者的額葉代謝永久性低下。進(jìn)一步的研究應(yīng)該評(píng)估SLC2A1基因篩查對(duì)失神癲癇和其他GGEs患者的診斷影響。生酮飲食對(duì)典型的GLUT1-DS效果明顯，治療后癲癇發(fā)作和EEG的異常放電顯著減少。

關(guān)于EOAE是否是一種獨(dú)特的癲癇綜合征的爭(zhēng)論仍在繼續(xù)。本組認(rèn)為EOAE是一種獨(dú)特的癲癇綜合征，其特征是從幾個(gè)月到3歲之間起病的失神性癲癇，早期精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，大部分發(fā)作藥物控制良好，長(zhǎng)期智力發(fā)育正常，某些特征與典型的CAE重疊，但具有獨(dú)特的特征。本研究發(fā)現(xiàn)EOAE伴有SLC2A1基因突變，其他特征有伴肌陣攣，失神發(fā)作時(shí)間短暫(<3 s)，或EEG存在局灶性異常，即使發(fā)作得以控制，但會(huì)復(fù)發(fā)或遺留神經(jīng)發(fā)育障礙等，總體預(yù)后似乎不如CAE。EOAE并不常見，多中心研究將有助于歸納診斷要點(diǎn)和預(yù)后特征。