杜 森，蘇思維，姜雯君，王曉穎，周 路，亓建洪，宋洪強(qiáng)

（山東第一醫(yī)科大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所，山東泰安 271000）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是一種慢性、退行性關(guān)節(jié)疾病，可導(dǎo)致下肢殘疾。隨著中國人口老齡化進(jìn)程，發(fā)病人數(shù)多達(dá)1.2億人，是排在首位的致殘性疾病[1]。KOA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，仍無持續(xù)有效的保守治療方法。臨床針對(duì)晚期KOA多采用人工關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKR），然而存在術(shù)后感染、假體關(guān)節(jié)松動(dòng)、術(shù)后疼痛等問題；針對(duì)早期KOA多采用關(guān)節(jié)腔注射HA、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC）或口服非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs）等保守治療，能夠在一定程度上緩解疼痛、腫脹，但不能改變關(guān)節(jié)軟骨退變，阻止KOA進(jìn)程[2]。PRP是人體血液超速離心的產(chǎn)物，在發(fā)揮治療作用的同時(shí)，能夠有效避免自身免疫排斥反應(yīng)[3]。PRP含有高濃度的血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β） 、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 等。這些生長因子能夠提高軟骨細(xì)胞活性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[4]。除此之外PRP還能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥，抑制各種酶和細(xì)胞因子代謝的功能。在軟骨的損傷和修復(fù)中發(fā)揮積極作用[5]。但是，既往研究對(duì)于PRP與HA治療效果的優(yōu)越性，目前尚無共識(shí)[6]。因此，本研究探討PRP的治療效果以及安全性是否優(yōu)于HA，以期為臨床工作者提供更多治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入類型：隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象：KOA患者；（3）采取措施：關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP或 HA；（4） 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)： WOMAC總分；WOMAC功能評(píng)分和WOMAC疼痛評(píng)分；VAS評(píng)分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）非隨機(jī)對(duì)照研究，薈萃分析；（3）除膝關(guān)節(jié)外其他關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)損傷及骨關(guān)節(jié)炎。

1.2 檢索策略

檢索Cochrane、PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索截至2020年5月31日發(fā)表的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索使用醫(yī)學(xué)主題詞（Mesh）和相應(yīng)的關(guān)鍵詞進(jìn)行。使用的搜索詞是（Mesh:Platelet-Rich Plasma和關(guān)鍵詞：platelet-rich plasma,PRP）；（Mesh:Osteoarthritis和關(guān)鍵詞：Osteoarthritides,osteoarthritis,Osteoarthrosis）。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與評(píng)估

兩位研究員回顧了所有的標(biāo)題和摘要，去除重復(fù)文獻(xiàn)，并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估相關(guān)性。如果出現(xiàn)爭議，則進(jìn)行全文檢查。任何爭議通過與第三位研究員組成小組討論解決。同時(shí)對(duì)既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，以尋找潛在的合格研究，從研究中獨(dú)立提取的關(guān)鍵數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名、發(fā)表日期、樣本量、參與者的年齡和性別、注射劑量、注射次數(shù)、注射間隔時(shí)間、OA評(píng)分和隨訪時(shí)間。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：WOMAC總分、WOMAC疼痛評(píng)分、WOMAC功能評(píng)分、VAS評(píng)分以及不良反應(yīng)發(fā)生率。在數(shù)據(jù)缺失的情況下，嘗試聯(lián)系該研究通信作者獲取詳細(xì)信息。兩位研究員獨(dú)立評(píng)估每項(xiàng)研究的方法學(xué)質(zhì)量，使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具（The Cochrane Collaboration,Oxford,England）來確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源進(jìn)行評(píng)估。每種評(píng)價(jià)條目的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為低（+）、高（-）或不清楚（?）。只有當(dāng)所有選項(xiàng)都被評(píng)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，研究才被認(rèn)為是低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如果有1或2個(gè)選項(xiàng)被評(píng)為高或中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則認(rèn)為該試驗(yàn)為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如果超過2個(gè)選項(xiàng)被評(píng)為高或中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則認(rèn)為是高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。分歧通過與第三位研究員進(jìn)行討論來解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 14.0和Review manager 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析，以隨訪12個(gè)月各量表評(píng)分為主要指標(biāo)，隨訪1、3、6個(gè)月各量表評(píng)分為次要指標(biāo)，二分類變量采用比值比（Odds Ratio,OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）進(jìn)行匯總分析，連續(xù)性變量采用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差 （Mean Difference,MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)（Standard Mean Difference,SMD）和95%CI進(jìn)行匯總分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)存在顯著異質(zhì)性時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)合并數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

檢索相關(guān)文獻(xiàn)共308項(xiàng)。排除123份重復(fù)研究（圖1）。閱讀摘要后排除138項(xiàng)，對(duì)47項(xiàng)研究進(jìn)行全文閱讀，最終納入 13 項(xiàng)研究[7～19]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖 注：檢索相關(guān)文獻(xiàn)共308項(xiàng)。排除123份重復(fù)研究。閱讀摘要及全文后排除185項(xiàng)，最終納入13項(xiàng)研究

2.2 納入研究基本特征

納入研究基本特征見表1。13項(xiàng)研究中患者年齡、性別、病程、BMI指數(shù)等一般資料均無差異，各評(píng)價(jià)指標(biāo)具有可比性（P＞0.05）。10項(xiàng)研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3項(xiàng)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究基本特征

2.3 兩種治療各指標(biāo)比較

2.3.1 WOMAC總分分析

有5項(xiàng)研究 （242例） 報(bào)道WOMAC總分。3項(xiàng)報(bào)道1個(gè)月隨訪結(jié)果（242例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.003）；5項(xiàng)報(bào)道 3個(gè)月（332例，MD=-2.44，95%CI=-4.04～-0.84，P=0.001）和 6個(gè)月隨訪結(jié)果（332名例，MD=-6.68，95%CI=-10.69～-2.67，P＜0.001）；3 項(xiàng)報(bào)道 12 個(gè)月隨訪結(jié)果（122 例，MD=-16.57，95%CI=-23.34～-9.79，P＜0.001）。治療后1、3、6、12個(gè)月PRP組患者評(píng)分均低于HA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 WOMAC功能評(píng)分分析

有5項(xiàng)研究（339例） 報(bào)道WOMAC功能評(píng)分。2項(xiàng)報(bào)道1個(gè)月隨訪結(jié)果（122例，SMD=-1.15，95%CI=-1.87～-0.43，P＜0.001） ；4 項(xiàng)報(bào)道 3個(gè)月隨訪結(jié)果（200例，SMD=-1.02，95%CI=-1.98～-0.05，P＜0.001）；3項(xiàng)報(bào)道6個(gè)月隨訪結(jié)果（152例，SMD=-1.65，95%CI=-3.14～-0.15，P=0.020）；3項(xiàng)報(bào)道12個(gè)月隨訪結(jié)果（261例，SMD=-1.47，95%CI=-2.34～-0.59，P＜0.001）。治療后 1、3、6、12 個(gè)月PRP組患者WOMAC功能評(píng)分均低于HA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 WOMAC疼痛評(píng)分分析

有6項(xiàng)研究（565例） 報(bào)道WOMAC疼痛評(píng)分。3項(xiàng)報(bào)道1個(gè)月隨訪結(jié)果（182名患者，SMD=-0.32，95%CI=-0.97～-0.32，P=0.262）；3 項(xiàng)報(bào)道3個(gè)月隨訪結(jié)果 （170例，SMD=-0.11，95%CI=-0.42～-0.21，P=0.339）；3項(xiàng)報(bào)道6個(gè)月隨訪結(jié)果（152 例，SMD=-1.23， 95%CI=-2.12～-0.34，P=0.001）；5項(xiàng)報(bào)道12個(gè)月隨訪結(jié)果 （261例，SMD=-1.02，95%CI=-1.69～-0.34，P=0.002）。治療后1、3個(gè)月兩組患者評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6、12個(gè)月PRP組WOMAC疼痛評(píng)分低于HA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 VAS評(píng)分分析

6項(xiàng)研究（537例）報(bào)道VAS評(píng)分。3項(xiàng)報(bào)道1個(gè)月隨訪結(jié)果（143例，SMD=-0.17，95%CI=-0.55～-0.21，P=0.375）；4項(xiàng)報(bào)道3個(gè)月隨訪結(jié)果（170例，SMD=-0.83，95%CI=-1.58～-0.09，P=0.029）；5項(xiàng)報(bào)道6個(gè)月隨訪結(jié)果（516例，SMD=-0.73，95%CI=-1.69～-0.24，P=0.142） ；3項(xiàng)報(bào)道12個(gè)月隨訪結(jié)果 （261 例，SMD=-2.75，95%CI=-4.93～-0.57，P=0.013）。治療后1、3、6個(gè)月兩組患者評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，12個(gè)月PRP組患者VAS評(píng)分低于HA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 不良反應(yīng)分析

13項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，其中5項(xiàng)研究報(bào)道了PRP組不良反應(yīng)合計(jì)58例，6項(xiàng)研究報(bào)道了HA組不良反應(yīng)合計(jì)56例。主要不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限，經(jīng)局部冰敷或口服鎮(zhèn)痛藥物后緩解，均為KOA病理特征，各項(xiàng)研究均無證據(jù)表明不良反應(yīng)與治療研究有關(guān)。同時(shí)兩組患者均無重大不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.07，95%CI=0.80～1.42，P=0.100），可以認(rèn)為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與HA治療KOA具有相同的安全性。

2.3.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

敏感性分析未發(fā)現(xiàn)任何一項(xiàng)或兩項(xiàng)研究可能導(dǎo)致本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生較大差異性。未發(fā)現(xiàn)有某項(xiàng)研究可導(dǎo)致整體實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生較大偏倚。

3 討 論

本研究WOMAC總分顯示：PRP治療KOA的臨床療效均優(yōu)于HA；WOMAC疼痛和功能評(píng)分顯示，PRP和HA治療效果相似；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP可以更好地緩解膝關(guān)節(jié)疼痛并改善膝關(guān)節(jié)功能障礙。VAS評(píng)分結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRP組1、3、6個(gè)月治療效果與HA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在隨訪12個(gè)月，較HA組有顯著緩解疼痛的作用。這可能是評(píng)分過程受患者主觀意志影響大和各評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重點(diǎn)不同所導(dǎo)致。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PRP與HA兩者治療的安全性并無差別。

HA是一種酸性粘多糖，為軟骨細(xì)胞提供外基質(zhì)環(huán)境，有助于調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞滲透壓，維持電解質(zhì)平衡[20]。PRP作為人體外周血濃縮產(chǎn)物，通過離心自體血液后獲得，包含豐富的血小板和各種蛋白質(zhì)。血小板激活后可分泌諸多生長因子，作用于損傷關(guān)節(jié)可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞增殖分化，募集干細(xì)胞于損傷部位，加快軟骨基質(zhì)的合成，修復(fù)受損軟組織[21，22]。此外，已有研究證實(shí)PRP中干細(xì)胞生長因子和胰島素樣生長因子-1可以抑制NF-κB信號(hào)通路，減少TNF-α的合成，阻斷IL-1β引發(fā)的炎癥過程[23]。

綜上所述，PRP可以通過釋放生長因子，改善骨關(guān)節(jié)微環(huán)境，促進(jìn)骨組織的修復(fù)。這可能是PRP長期治療效果優(yōu)于HA的原因。同時(shí)，既往系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明PRP是一種有效和安全的替代療法[24]。表明在KOA的治療中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP在緩解疼痛和功能改善方面可能比其他注射藥物更有效。本次薈萃分析中有3項(xiàng)使用了低濃度白細(xì)胞PRP，這三項(xiàng)研究中PRP治療效果相比其他研究更優(yōu)秀，與既往薈萃分析結(jié)果一致[25]。這可能為下一步PRP標(biāo)準(zhǔn)化制備提供理論依據(jù)。

本研究存在一些局限性：（1）由于納入研究中關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP的治療劑量、間隔以及療程各不相同，可能造成研究間存在差異性，這與既往進(jìn)行的薈萃分析和系統(tǒng)綜述相一致；（2）在納入的研究中，隨訪時(shí)間不統(tǒng)一，部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料不全，可能造成本研究存在一定偏倚；（3）目前為止尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的PRP制備方法，每項(xiàng)研究中使用的PRP類型、注射次數(shù)和測量方法都存在差異，降低了本研究的可信度。因此，需要更多大樣本量、更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)論，從而得到更客觀、更可靠的臨床證據(jù)。